乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療的進展*

祁月瀟，羅宏濤，魏世鴻

730010 蘭州，甘肅省腫瘤醫(yī)院 放療科

保乳手術(shù)具有創(chuàng)傷小、乳房美容效果好等優(yōu)勢，已被越來越多地應(yīng)用于臨床。早期乳腺癌臨床試驗協(xié)作組的Meta分析[1]顯示，乳腺癌保乳術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助放療可顯著降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險、提高患者的遠期生存率，達到與改良根治術(shù)相似的局部控制率和遠期生存率。傳統(tǒng)觀點認為乳腺癌術(shù)后標準治療模式是單次劑量1.8～2.0 Gy, 總共照射25～30 F，瘤床區(qū)域局部補量或不補，這是因為早期發(fā)表的乳腺癌放療的相關(guān)研究提示全乳腺照射劑量50Gy/25F是有效的[2]。

近年來，越來越多的大規(guī)模前瞻性隨機對照研究表明，對于早期浸潤性乳腺癌[3-4]，采用短程大分割放療與50Gy/25F的傳統(tǒng)分割方式相比，具有相同的療效且不增加副反應(yīng)。短程大分割放療還具有療程短、費用低等優(yōu)勢，更易被患者接受，也可節(jié)省醫(yī)療資源，降低醫(yī)療成本。所以，短程大分割放療被越來越多的學(xué)者推薦作為早期乳腺癌保乳術(shù)后的標準治療模式。本文將對近年來國內(nèi)外相關(guān)研究進展作簡要綜述，探討早期乳腺癌保乳術(shù)后短程大分割輔助放療的有效性和安全性。

1 乳腺癌大分割放療的放射生物學(xué)基礎(chǔ)

一般認為腫瘤組織的α/β值是8～10Gy[5-6]。但是，Yarnold等[5]通過不同放療分割方案輔助治療了乳腺癌保乳手術(shù)后患者1 410例, 依據(jù)放療后各組乳腺癌組織和正常乳腺組織的變化，推算出乳腺癌對單次劑量敏感性的α/β值約為3.6 Gy, 而正常乳腺組織的α/β值約為3.1 Gy。從放射生物學(xué)角度分析, 依據(jù)放射生物模型線性二次公式，大分割放療對較低α/β值的腫瘤相對生物劑量提高快, 殺傷力更強，故大分割放療對乳腺癌更有利。但是，單次分割劑量越大，正常組織的放射性損傷也越高。國內(nèi)開展的多項研究表明乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療與傳統(tǒng)放療效果相同，且不明顯增加不良反應(yīng)[7-14]，支持將大分割放療作為乳腺癌保乳術(shù)后的標準放療模式。

2 乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療的有效性和安全性

鑒于乳腺癌的α/β值較低，國內(nèi)外開展了多項乳腺癌保乳術(shù)后大分割放射治療的研究。表1列出了英國和加拿大相繼開展的4項大型隨機對照研究，總共納入的人數(shù)為7 095人，隨訪時間超過10年。英國的START(Standardization of Breast Radiotherapy)研究組開展了兩項III期臨床研究，即START A研究和START B研究。START A研究[7]納入了2 236例早期乳腺癌保乳術(shù)后患者，隨機分為3組，分別為50.0Gy/25F、41.6Gy/13F、39Gy/13F。研究發(fā)現(xiàn)，三組患者的5年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率分別是3.6%、3.5%、5.2%，10年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率分別是7.4%、6.3%、8.8%，并且在局部控制率、遠期生存、美容效果及副反應(yīng)方面均沒有明顯差異。START B研究[8]入組2 215例早期乳腺癌患者，隨機分為大分割組(40Gy/15F)和常規(guī)分割組(50Gy/25F)。 隨訪10年后，95人出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，兩組的復(fù)發(fā)率分別是4.3%和5.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR0.77, 95%CI0.51～1.16;P=0.21), 同時大分割組的副反應(yīng)明顯少于常規(guī)分割組[7-9]。另一項英國的研究[3]將1 410例早期浸潤性乳腺癌隨機分為三組，50.0Gy/25F組(470人)、39Gy/13F組(474人)及42.9Gy/13F組(466人)，其10年局部復(fù)發(fā)率分別是12.1%、14.8%、9.6%，其中，39Gy和42.9Gy分別對比50Gy組在統(tǒng)計學(xué)上無明顯差異(HR 0.86, 95%CI0.57～1.30; HR 1.33, 95%CI0.92～1.92), 然而42.9Gy組的局部控制率明顯優(yōu)于39Gy組(P=0.027)。加拿大的研究[10]納入1 234例早期乳腺癌保乳術(shù)后切緣陰性且淋巴結(jié)陰性的的病例，其中612人接受常規(guī)分割治療(50Gy/25F),622人接受大分割放療(42.5Gy/16F), 兩組方案的10年的局部復(fù)發(fā)率、總生存率以及美容效果都是相似的。美國的一項回顧性分析[11]納入了8 228人，發(fā)現(xiàn)大分割放療(>2Gy)對比常規(guī)分割，不影響局部控制率、乳房美容效果和遠期副反應(yīng)，并能降低急性毒副反應(yīng)。

目前國內(nèi)針對乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療開展的研究較少，表2列出國內(nèi)相關(guān)研究。天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤中心開展一項前瞻性隨機對照研究[12]，納入大分割組(全乳腺 43.2Gy/18F,瘤床同步補量50.4Gy/18F)和對照組(全乳腺 45Gy/25F，瘤床序貫補量14Gy/7F)患者，每組隨機入組40人，隨訪27月后，兩組均未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或死亡，兩組均出現(xiàn)輕度的皮膚毒性反應(yīng)。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院鄧壘等[13]進行了早期乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療的II期臨床觀察，45例乳腺癌患者在保乳術(shù)后接受三維適形或簡化調(diào)強放療，全乳腺 43.5Gy/15F，瘤床序貫補量8.7Gy/3F，2年的局部區(qū)域控制率、總生存率均為100%，兩組中均出現(xiàn)2級以內(nèi)的乳房纖維化、上肢水腫、放射性皮膚炎等副反應(yīng)。陜西省人民醫(yī)院[14]將107例保乳術(shù)后的早期乳腺癌患者隨機分為大分割組(42.56Gy/16F，瘤床序貫補量7.98Gy/3F)和常規(guī)分割組(50Gy/25F，瘤床序貫補量10Gy/5F)，隨訪10年，發(fā)現(xiàn)兩組的局部控制(9.6%vs7.9%,P=0.712)和遠期生存(86.5%vs88.5%,P=0.748) 沒有差異。以上國內(nèi)外研究均證明乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療可以達到與常規(guī)分割放療相似的效果。

表1 國外乳腺癌術(shù)后大分割放療研究的特征和結(jié)果

表2 我國乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療研究的特征和結(jié)果

保乳術(shù)后放療的不良副反應(yīng)主要是急慢性的皮膚反應(yīng)，包括皮膚毛細血管擴張、乳房水腫、色素沉著、以及纖維化，影響乳房美容效果。大分割放療對比常規(guī)放療是否會增加這些皮膚副反應(yīng)是一個重要的問題。英國的START試驗[7-9]和加拿大[10]的試驗結(jié)果，均表明大分割放療對比50Gy/25F的常規(guī)放療不會增加皮膚副反應(yīng)。START A研究中[7,9]，中等程度乳房硬化、毛細血管擴張、乳房水腫等副反應(yīng)在39Gy組中的發(fā)生率顯著低于常規(guī)50Gy組。START B研究中，乳房萎縮、脈細血管擴張、乳房水腫在大分割組中的發(fā)生率明顯低于常規(guī)分割組[8-9]。加拿大的研究中[10]，常規(guī)分割組(71.3%)和大分割組(69.8%)中的大部分患者可以在10年內(nèi)保持良好的乳房美容效果，兩組之間差別很小。一項意大利的研究[15]將155例早期乳腺癌保乳術(shù)后的患者分為大分割組(45Gy/20F)和常規(guī)分割組，兩組都進行瘤床序貫補量，大分割組早反應(yīng)發(fā)生率是85%，晚反應(yīng)發(fā)生率是10%；常規(guī)放療組分別是96%和15%。研究表明大分割放療縮短療程，減少急性皮膚反應(yīng)，且不增加晚期皮膚反應(yīng)。近期的一些研究[16-18]進一步證實，乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療具有良好的美容效果和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。

心臟損傷是乳腺癌放療的另一個主要不良反應(yīng)，影響患者長期生活質(zhì)量。Chan等[19]研究隨訪15年，結(jié)果顯示左側(cè)早期乳腺癌大分割組與常規(guī)分割組在心臟致死率上沒有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(21%vs21%,P=0.93)。 Tjessem等[20]人發(fā)現(xiàn)大分割放療(>2Gy)不會增加心血管疾病發(fā)病風(fēng)險及心臟相關(guān)的死亡風(fēng)險, 但是超大分割放療(>4Gy)會顯著增加心臟相關(guān)死亡風(fēng)險。證明大分割的程度與心臟相關(guān)死亡率存在相關(guān)性。不過，具有更大樣本量的START A/B研究亞組分析發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺癌在大分割組和常規(guī)分割組中心臟損傷沒有明顯差異。要避免放射性心肌損傷，主要是要將心臟避開照射野，而非采用哪種分割方式[7-9]。

綜上所述，大分割放療是一種安全、有效且方便的乳腺癌保乳術(shù)后輔助放療方式，它的優(yōu)勢在于縮短療程、減少住院天數(shù)，方便患者治療且節(jié)約醫(yī)療資源。有望作為一種乳腺癌術(shù)后輔助放療優(yōu)先推薦的新標準方式。

3 導(dǎo)管原位癌是否可行大分割放療？

導(dǎo)管原位癌保乳術(shù)后也需要接受放射治療增加局部控制率。一系列研究[21-25]證實乳腺導(dǎo)管原位癌保乳術(shù)后放療中，大分割放療(42.5Gy/16F)可以達到與常規(guī)分割相同的局部控制率。加拿大的一項研究[22]分析了1994年至2003年間的1 609位乳腺導(dǎo)管原位癌患者，其中638人接受大分割放療，971人接受常規(guī)分割放療，中位隨訪時間9.2年，局部控制率分別是86%和89%。一項meta分析[23]納入了13項研究，發(fā)現(xiàn)乳腺原位癌保乳術(shù)后接受大分割放療和接受常規(guī)分割放療具有相同的局部控制率(OR0.78, 95%CI0.58～1.03)。因此，大分割放療可以作為乳腺導(dǎo)管原位癌保乳術(shù)后輔助放療的可選方式，推薦劑量和分割方式是42.5Gy/16F或40Gy/15F。

4 高風(fēng)險人群是否可行大分割放療？

加拿大大分割試驗[10]的亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于病理級別為III級的患者，大分割組局部復(fù)發(fā)風(fēng)險高于常規(guī)分割組，而認為高級別乳腺癌對于大分割放療不如低級別腫瘤敏感。但是樣本量更大的START研究并未發(fā)現(xiàn)大分割放療在高級別乳腺癌人群中表現(xiàn)出增加的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。并且，加拿大的一項研究[26]對比了從1990年到2000年間的1 335位III級早期乳腺癌患者，保乳術(shù)后接受全乳腺大分割放療或者常規(guī)放療，隨訪10年后，發(fā)現(xiàn)大分割組和常規(guī)組具有相同的局部控制率(6.9%vs6.2%,P=0.99)。因此，大分割放療不應(yīng)該僅僅局限在低病理級別的乳腺癌低風(fēng)險人群，不應(yīng)該保守的認為大分割會增加局部或遠處的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

5 全乳腺大分割放療如何進行瘤床補量？

歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)組織的研究[27-28]隨訪20年，發(fā)現(xiàn)全乳腺放療后瘤床區(qū)域補量雖然不能改善總生存(99%CI0.92～1.19,P=0.323)，但是可以顯著降低局部復(fù)發(fā)率(99%CI0.52～0.81,P<0.0001)。法國里昂的研究[29]也表明，瘤床補量能顯著提高局部控制率(P=0 .044)。EORTC研究補量的方式是16Gy/8F, 法國研究的是10Gy/5F。雖然補量的方式不同，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險降低的程度也不同，但是都證明瘤床補量能提高局部控制率。一般認為局部補量的指征是切緣陽性、年齡<50歲、高級別病變等[29]。局部補量的推薦劑量是10～16Gy/4～8F。大分割放療后瘤床區(qū)域大分割補量的方式目前沒有統(tǒng)一標準。有研究[30]表明10Gy/4F的補量方式具有良好的耐受性，乳房纖維化、疼痛、毛細血管擴張等副反應(yīng)可以被接受，美容效果良好。鄧壘等的研究采取的方式是8.7Gy/3F，結(jié)果提示其不良反應(yīng)可以被接受[13]。

6 哪些人群不適合大分割放療？

全乳腺大分割放療應(yīng)該廣泛的推廣到臨床實踐，但不是所有的患者都適用。大分割放療最大的風(fēng)險是增大的單次劑量會加劇皮膚纖維化和晚期副反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，劑量不均勻[31-32]、術(shù)后感染[32]、吸煙[33]、乳房重建[34]等是常規(guī)分割放療后纖維化發(fā)生的高風(fēng)險因素。在大分割放療中，劑量不均勻(劑量>107%的區(qū)域)的潛在影響可能更加嚴重[31，34]。另外，術(shù)后乳房明顯水腫的患者不推薦大分割放療，因為水腫的乳房內(nèi)含有大量富含蛋白的組織間液，當組織間液吸收后，沉積的膠原蛋白將會逐漸轉(zhuǎn)變成纖維組織。所以存在以上或者其他纖維化高風(fēng)險因素的人群推薦常規(guī)分割放療，或者強度更低的方式45Gy/25F, 單次劑量1.8Gy，當然這個劑量還達不到最佳的局部控制率，所以還要進行瘤床區(qū)域的局部補量。

7 總 結(jié)

近二十年來，一些大的隨機試驗和研究機構(gòu)連續(xù)觀察得到的數(shù)據(jù)表明早期乳腺癌保乳術(shù)后，全乳腺進行40Gy/15F或42.5Gy/16F的大分割放療，可以達到與常規(guī)分割放療相似的效果，且治療相關(guān)副反應(yīng)無明顯增加。短程大分割放療具有縮短療程、降低費用、節(jié)約醫(yī)療資源等優(yōu)勢，建議優(yōu)先選用。但大分割放療并不適用所有患者，對于一些合并術(shù)后并發(fā)癥、乳房重建、大乳房等人群，大分割放療可能增加纖維化風(fēng)險、降低乳房美容效果，故推薦進行常規(guī)分割放療。綜上所述，大分割放療安全有效，具有多項優(yōu)勢，有望更廣泛地推廣應(yīng)用于臨床實踐中。

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