多原發(fā)肺癌病理結(jié)果與AI輔助CT診斷的相關(guān)性研究

李大勝，王大為，黃宇清，劉曉旭，霍志毅

1. 北京大學(xué)第三附屬醫(yī)院海淀院區(qū)（北京市海淀醫(yī)院） a. 放射科；b. 胸外科，北京 100080；2. 北京推想科技有限公司 先進(jìn)研究院，北京 100025

引言

多原發(fā)肺癌（Mulitiple Primary Lung Cancer，MPLC）是指在同一患者肺內(nèi)同時(shí)或先后發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上原發(fā)性肺癌。根據(jù)癌灶發(fā)現(xiàn)時(shí)間，可將MPLC分為發(fā)生時(shí)間間隔<6個(gè)月的同時(shí)性MPLC（synchronous MPLC，sMPLC）和間隔在6個(gè)月或以上的異時(shí)性MPLC（metachronous MPLC，mMPLC）[1-4]。隨著胸部低劑量CT篩查肺癌的技術(shù)在體檢及臨床中的快速普及應(yīng)用，肺癌的檢出越來越多，尤其是早期肺癌，但MPLC的CT診斷目前仍是臨床工作的難點(diǎn)之一。近年來，人工智能（Artificial Intelligence，AI）在早期肺癌的CT篩查和診斷中起到越來越大的作用[5-6]，本文通過對經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的MPLC患者的CT圖像進(jìn)行回顧性分析，應(yīng)用AI輔診系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)一步的定性、定量研究，探討AI技術(shù)在CT診斷MPLC中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集北京市海淀醫(yī)院（北京大學(xué)第三醫(yī)院海淀院區(qū)）2017—2019年期間收治的26例MPLC患者數(shù)據(jù)，病例納入標(biāo)準(zhǔn)為：① 具有完整臨床及影像學(xué)資料，且經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢病理，證實(shí)每個(gè)患者肺內(nèi)同時(shí)或異時(shí)發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上多發(fā)癌灶；② 各癌灶具有各異的解剖部位，癌灶均為各自原發(fā)灶，而非對應(yīng)轉(zhuǎn)移灶，無淋巴道及肺外轉(zhuǎn)移的特征。在入組的26例患者中，包含女性20例，男性6例；年齡中位數(shù)為63歲，年齡范圍為41～78歲。臨床癥狀主要表現(xiàn)有咳嗽、咳痰，痰中帶血、胸痛等，部分患者無明顯癥狀于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。6例男性均有吸煙史，女性無吸煙史。26例患者共有57個(gè)病灶，其中21例為雙原發(fā)癌灶病例，5例含有3個(gè)原發(fā)灶。26例患者均行電視輔助胸腔鏡手術(shù)（Video-Assisted Thoracic Surgery，VATS）的肺葉段切除術(shù)、葉段楔形切除術(shù)和縱膈淋巴結(jié)清掃術(shù)等，全部病例均有病理檢查結(jié)果。根據(jù)2018版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[7-8]，本組患者全部為非小細(xì)胞肺癌，病灶的病理分期包括：0期、T1a1、T1a2、T1a3、T1b、T3a、T3b共 7個(gè) 不同的病理分期。

1.2 檢查方法

26例入組患者均行胸部CT平掃（GE 64層VCT掃描儀和飛利浦128層iCT），于吸氣末屏氣，行常規(guī)5 mm層厚螺旋掃描，掃描參數(shù)：120 kV，100 mA或低劑量掃描方案，常規(guī)軸位薄層重建，層厚0.625 mm或1 mm，層間隔0.625 mm或1 mm。肺窗窗寬1600 HU，窗位-600 HU，縱隔窗窗寬350 HU，窗位35 HU。部分病例（10例）行增強(qiáng)掃描，增強(qiáng)掃描所用對比劑為非離子型對比劑碘帕醇300 mgI/mL，總量100 mL，注射速率3.5 mL/s，經(jīng)肘靜脈注射30 s后進(jìn)行掃描，掃描參數(shù)同平掃。所有病例均由2名有豐富經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師進(jìn)行讀片、分析，當(dāng)出現(xiàn)分歧時(shí)，由另一名更高年資醫(yī)生進(jìn)行仲裁。AI輔診系統(tǒng)采用北京推想科技有限公司提供的InferRead CT Lung肺結(jié)節(jié)智能輔診系統(tǒng)，對結(jié)節(jié)的大小、密度進(jìn)行定量分析，并對結(jié)節(jié)的良惡性進(jìn)行預(yù)測。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法

首先，根據(jù)病理分期將病灶分為兩組，病理分期為0期和T1a1兩類為早期組，其余分期（T1a2、T1a3、T1b、T3a、T3b）為較早期組，分別為病理分期Ⅰ組和病理分期Ⅱ組。采用列聯(lián)表χ2檢驗(yàn)不同病理分期組間癌灶同時(shí)或異時(shí)發(fā)生、腫瘤側(cè)位、腫瘤面積和AI輔診系統(tǒng)預(yù)測的結(jié)節(jié)類型之間的關(guān)聯(lián)；其次，分析病理分期（從輕到重，0期、T1a1、T1a2、T1a3、T1b、T3a、T3b）與 AI輔診系統(tǒng)測量的結(jié)節(jié)體積、病灶最長徑和最短徑之間的相關(guān)性；進(jìn)一步將病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量的結(jié)節(jié)長徑最長層面、檢出率、結(jié)節(jié)體積、最長徑和最短徑進(jìn)行線性回歸分析，定量描述病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量值之間的關(guān)系。應(yīng)用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

2 結(jié)果

本研究入組MPLC病例26例，每個(gè)患者肺內(nèi)同時(shí)或異時(shí)發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上多發(fā)癌灶，26例患者共有57個(gè)病灶，其中21例為雙原發(fā)癌灶，5例病例包含3個(gè)原發(fā)灶。因此，研究以57肺癌癥病灶作為分析樣本，以病理分期為分組依據(jù)，進(jìn)行AI輔診系統(tǒng)測量值的相關(guān)性分析。

首先，以病例分期為依據(jù)將MPLC分為兩組時(shí)，病理分期二分類與腫瘤發(fā)生時(shí)間、腫瘤肺葉罹患位置、腫瘤最長徑截面面積及AI輔診系統(tǒng)預(yù)測的結(jié)節(jié)類型質(zhì)檢的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，腫瘤發(fā)生時(shí)間、腫瘤肺葉罹患位置在兩個(gè)病理分期之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），表明腫瘤發(fā)生時(shí)間、腫瘤肺葉罹患位置在兩組病理分期之間具有較好可比性；腫瘤面積在兩組病理分期之間存在顯著差異（P＜0.001）；AI輔診系統(tǒng)預(yù)測的結(jié)節(jié)類型與病理分期存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（P＜0.05）（表1），可見，結(jié)節(jié)面積大于1 cm2、實(shí)性結(jié)節(jié)與更高的病理分型密切相關(guān)。

表1 MPLC病理分期與腫瘤發(fā)生時(shí)間、腫瘤側(cè)位、面積及AI輔診系統(tǒng)預(yù)測結(jié)節(jié)類型關(guān)聯(lián)性研究/[例（%）]

MPLC病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量結(jié)果的相關(guān)關(guān)系分析結(jié)果顯示，病理分期（0期、T1a1、T1a2、T1a3、T1b、T3a、T3b）與AI測量的結(jié)節(jié)體積、結(jié)節(jié)最長徑和最短徑顯著相關(guān)（P＜0.001）（表 2）。

表2 MPLC病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量結(jié)果相關(guān)分析

表3為MPLC病理分期及腫瘤面積、AI輔診系統(tǒng)測量值的線性回歸分析結(jié)果。在上述相關(guān)分析基礎(chǔ)上，進(jìn)一步將病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量的結(jié)節(jié)長徑最長層面面積、結(jié)節(jié)體積、最長徑和最短徑進(jìn)行線性回歸分析，定量描述病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量值之間的依存關(guān)系。結(jié)果顯示，隨著病理分期的改變，AI最長徑測量值在增大（模型1）；結(jié)節(jié)體積和最長徑測量值隨著腫瘤面積的增加而增大（模型2）。

表3 MPLC病理分期及腫瘤面積與AI模型測量值的線性回歸結(jié)果

3 討論

MPLC易與原發(fā)肺癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及其衛(wèi)星灶等相混淆，但它們的治療手段以及預(yù)后又截然不同，因此早期明確診斷是實(shí)現(xiàn)MPLC個(gè)體化治療的關(guān)鍵。MPLC的發(fā)病率近幾年呈上升趨勢，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道為0.2%～8%不等，占肺癌發(fā)生的0.8%～14.5%[9-11]。這與大規(guī)模開展低劑量CT進(jìn)行早期肺癌篩查有關(guān)，而MPLC的影像診斷與其他相似表現(xiàn)疾病的鑒別診斷一直都是臨床工作中的難點(diǎn)[12-14]，近年AI在早期肺癌CT篩查和診斷領(lǐng)域發(fā)展迅速，許多輔診系統(tǒng)在肺結(jié)節(jié)篩查方面實(shí)現(xiàn)了高靈敏度和特異度，在臨床實(shí)際工作中得到了較為廣泛的應(yīng)用。本文通過對26例經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)MPLC患者的57個(gè)癌灶進(jìn)行回顧性分析，探討AI軟件在多原發(fā)肺癌CT診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

目前文獻(xiàn)報(bào)道MPLC病理類型以腺癌最多見，MPLC中相同病理類型發(fā)病率高于不同病理類型，其中以腺癌-腺癌最為常見，其次為鱗癌-鱗癌[15-16]。本研究病例以腺癌為主，但病例數(shù)較少，病理分期涵蓋范圍較多，因此為方便分析，將0期和T1a1超早期的肺癌病灶作為1組，其他病理分期較晚的肺癌病灶作為另一組，來進(jìn)行2組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和比較研究，初步探討不同病理分期的肺癌間，AI輔診系統(tǒng)自動(dòng)測量的數(shù)據(jù)是否存在差異，在輔助惡性預(yù)警判斷上是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從研究結(jié)果來看，腫瘤發(fā)生時(shí)間、腫瘤肺葉罹患位置在兩個(gè)病理分期之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；而AI輔診系統(tǒng)測量得到的腫瘤面積在兩組病理分期之間存在顯著差異（P＜0.001）；AI預(yù)測的結(jié)節(jié)類型與病理分期存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（P＜0.05），這與國內(nèi)外的研究結(jié)果大致相同[17-18]。

本研究對MPLC病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量指標(biāo)的相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，病理分期（0期、T1a1、T1a2、T1a3、T1b、T3a、T3b）與測量的結(jié)節(jié)體積、最長徑和最短徑均存在顯著相關(guān)（P＜0.001）。表明AI輔診系統(tǒng)測量的數(shù)值指標(biāo)與臨床病理診斷具有較好的一致性；在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步將病理分期與AI輔診系統(tǒng)預(yù)測的結(jié)節(jié)長徑最長層面、結(jié)節(jié)體積、最長徑和最短徑進(jìn)行線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)最長徑隨病理分期的改變（從早期至晚期）而呈現(xiàn)增大的趨勢；而AI結(jié)節(jié)體積和最長徑測量值隨著腫瘤面積的增加而增大。研究結(jié)果提示，AI結(jié)節(jié)最長徑測量值與病理分期存在高度依存關(guān)系，AI結(jié)節(jié)體積和最長徑測量值也與病理測量的腫瘤面積存在高度依存關(guān)系。上述線性回歸結(jié)果表明，定量描述病理分期、腫瘤面積與AI輔診系統(tǒng)測量值之間的依存關(guān)系，對于提高腫瘤診斷的準(zhǔn)確性具有一定參考意義。

MPLC的診斷很多依賴于觀察多發(fā)癌病灶的位置、大小、形態(tài)、胸膜牽拉、與周圍組織的關(guān)系、結(jié)節(jié)內(nèi)部性質(zhì)的不同來鑒別診斷[12,15-18]。進(jìn)一步的，本研究中MPLC病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量結(jié)果的相關(guān)關(guān)系分析結(jié)果顯示，病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量的結(jié)節(jié)體積、最長徑和最短徑存在顯著的相關(guān)關(guān)系（P＜0.001）。對于長期穩(wěn)定無吸收的惡性肺結(jié)節(jié)，其大小代表著腫瘤細(xì)胞的數(shù)目多寡與增殖快慢。研究顯示直徑<5 mm、5～10 mm、>10 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)為肺癌的概率分別為0.6%、0.9%～5.8%和11.1%～26.2%[12,15-18]。我們的研究結(jié)果與國內(nèi)外的研究結(jié)果大致相同[19-21]，而且AI輔診系統(tǒng)對MPLC結(jié)節(jié)內(nèi)部密度是否均勻，邊緣是否分葉形或不規(guī)則，周圍是否有毛刺征、棘突征、血管集束征、胸膜凹陷征等均能給予提示[22-23]。

通過MPLC病理分期及腫瘤面積與AI輔診系統(tǒng)測量值進(jìn)行的線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)AI輔診系統(tǒng)測量得到的結(jié)節(jié)最長徑和結(jié)節(jié)體積存在著明顯相關(guān)性，本研究的結(jié)果與現(xiàn)有臨床廣泛使用的結(jié)節(jié)良惡性判斷標(biāo)準(zhǔn)大致相同。目前，MPLC發(fā)病率日益升高，臨床尚缺乏針對MPLC診斷的最佳方法[24-26]。對于肺部多發(fā)的癌病灶，目前多借助病理類型、基因檢測和CT影像學(xué)表現(xiàn)加以鑒別診斷[27-28]。本研究提示進(jìn)一步完善的AI肺結(jié)節(jié)輔助診斷系統(tǒng)，將在提示有無MPLC，大致病理分期，以及給臨床提供早期明確的影像診斷和危險(xiǎn)預(yù)警方面具備巨大的潛力。

4 結(jié)論

MPLC病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量結(jié)果存在顯著相關(guān)關(guān)系，隨著病理分期從早期到晚期的改變，AI測量值隨之增大，且臨床病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量值之間存在較好的一致性和依存關(guān)系。研究結(jié)果提示，AI預(yù)測結(jié)果對于提高臨床中MPLC檢出率具有重要的參考價(jià)值。