子癇前期危險因素在不同亞型中的特點

余 憶 王誠潔（綜述） 顧蔚蓉（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科 上海 200011）

子癇前期是一種累及母體各系統(tǒng)功能的妊娠期高血壓疾病，表現(xiàn)為妊娠20周后新發(fā)的高血壓（收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg）伴隨至少一個器官或系統(tǒng)的功能障礙，如蛋白尿、心力衰竭、胎兒生長受限等。子癇前期在全球發(fā)病率為2%～8%［1-2］，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦、胎兒患病和死亡的重要原因。子癇前期也是母體遠(yuǎn)期慢性疾病和成年后代心血管疾病的高危因素。根據(jù)發(fā)病時間，子癇前期通常分為早發(fā)型（＜34周）和晚發(fā)型（≥34周），部分研究根據(jù)分娩時間將其分為早產(chǎn)型（＜37周）和足月型（≥37周）［1，3-5］。第二種分類方法側(cè)重于子癇前期對早產(chǎn)等不良圍產(chǎn)結(jié)局的影響，本文主要基于前一種分類進(jìn)行討論。早發(fā)型與晚發(fā)型子癇前期在研究中通常表現(xiàn)出不同的流行病學(xué)和病理學(xué)特征。晚發(fā)型子癇前期的發(fā)病率約為早發(fā)型的10倍［6］，而后者往往伴隨著更多的母胎不良結(jié)局，比如嚴(yán)重的高血壓、胎兒生長受限、母胎死亡等。病理學(xué)上，早發(fā)型子癇前期患者的胎盤組織更多表現(xiàn)為發(fā)育不良、血管病變（如蛻膜動脈病變、蛻膜小動脈粥樣硬化和絨毛缺血性梗死等），晚發(fā)型則更容易出現(xiàn)胎盤炎性病變（如臍血管炎、急性絨毛膜羊膜炎、慢性絨毛炎和慢性漿細(xì)胞性蛻膜炎等）［7］。

通常認(rèn)為不同亞型的子癇前期在發(fā)病機(jī)制上具有一定的異質(zhì)性。廣為接受的“兩階段學(xué)說”認(rèn)為［8］，子癇前期患者在妊娠早期發(fā)生子宮螺旋動脈重鑄障礙，造成胎盤淺著床，發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，釋放胎盤因子進(jìn)入母體循環(huán)系統(tǒng)，誘發(fā)炎癥級聯(lián)效應(yīng)和全身血管內(nèi)皮系統(tǒng)損傷，繼而出現(xiàn)胎盤血管動脈粥樣硬化、缺血梗死，導(dǎo)致一系列子癇前期臨床癥狀。對于慢性炎癥狀態(tài)（如肥胖、慢性高血壓、自身免疫系統(tǒng)疾病等）的女性來說，一方面其自身失衡的免疫系統(tǒng)可能會對妊娠早期子宮螺旋動脈重鑄的過程產(chǎn)生干擾；另一方面，無論妊娠早期是否有明確的胎盤形成不良，其血管內(nèi)皮系統(tǒng)對于胎盤因子的刺激會反應(yīng)更敏感。一般認(rèn)為，在妊娠較早期發(fā)生胎盤淺著床，會使全身血管內(nèi)皮系統(tǒng)損傷、產(chǎn)生炎癥反應(yīng)有較長的作用時間，相對容易發(fā)生早發(fā)型子癇前期。而晚發(fā)型子癇前期的發(fā)生受到妊娠前期及妊娠期間母體的全身狀態(tài)影響更多。

不同危險因素在促成各亞型子癇前期發(fā)展中的作用也各有偏重，主要源于孕婦的一般情況和既往史，本文將重點討論各個危險因素在早發(fā)型和晚發(fā)型子癇前期中的作用及可能的相關(guān)機(jī)制。

子癇前期病史、初產(chǎn)妊娠、妊娠間隔Hernández-Díaz等［9］研究顯示，既往有過一次子癇前期病史者中14.7%會再發(fā)子癇前期，而既往2次妊娠并發(fā)子癇前期者有31.9%會再發(fā)子癇前期。在該研究中，初次妊娠的子癇前期發(fā)病率為4.1%，既往無子癇前期病史的經(jīng)產(chǎn)婦并發(fā)子癇前期只有1%。提示既往子癇前期病史和初產(chǎn)妊娠都是子癇前期的危險因素，不伴子癇前期病史的經(jīng)產(chǎn)妊娠可能是一種保護(hù)因素。既往早發(fā)型子癇前期者相較于晚發(fā)型有更高的再發(fā)可能，且兩種亞型再發(fā)早發(fā)型子癇前期可能性更高［9-10］。盡管再發(fā)子癇前期會受到其他因素影響，如高齡（年齡≥35歲）、糖尿病、慢性高血壓、肥胖等［11］，在矯正這些混雜因素后，子癇前期病史對下次妊娠的影響仍然存在統(tǒng)計學(xué)意義。女性更換性伴侶后或妊娠間隔10年及以上時，不伴子癇前期病史的經(jīng)產(chǎn)妊娠對疾病的保護(hù)效應(yīng)不復(fù)存在［12］?？赡苁怯捎谀阁w反復(fù)接觸并適應(yīng)同一伴侶的特定抗原會降低疾病再發(fā)風(fēng)險，更換性伴侶意味著接觸新的抗原。而隨著妊娠間隔的延長，母體對同一性伴侶產(chǎn)生的保護(hù)性記憶調(diào)節(jié)T細(xì)胞會逐漸減少，對子癇前期發(fā)病的保護(hù)作用逐漸降低［13］。性伴侶的更換與較長的妊娠間隔也可能具有一定的相關(guān)性，在矯正了妊娠間隔因素后，更換性伴侶對子癇前期發(fā)生的影響不具有顯著性［12］。

高齡隨著母體年齡的增長，子癇前期的發(fā)生風(fēng)險呈指數(shù)型增長，尤其是40歲之后的發(fā)病風(fēng)險為35歲以下人群的1.5～2倍［14］。在32歲之后晚發(fā)型子癇前期發(fā)生風(fēng)險每年增加4%［15］，對早發(fā)型子癇前期的研究未觀察到相應(yīng)的聯(lián)系。年齡的增長與胰島素敏感性降低、糖耐量受損、脂代謝異常有關(guān)，這為兩種子癇前期亞型的病理生理過程的不同提供了間接的證據(jù)。

輔助生殖技術(shù)輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）單胎初產(chǎn)妊娠的子癇前期發(fā)生風(fēng)險是自然受孕的 1.2～1.8倍［16，17］。而ART雙胎妊娠發(fā)生子癇前期的風(fēng)險是單胎的2倍左右［18］。使用供卵的體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）相較于自體卵IVF-ET的雙胎妊娠，子癇前期發(fā)生風(fēng)險升高3倍［19］，使用供卵的IVF-ET妊娠婦女的早發(fā)型子癇前期發(fā)病率較正常人群升高約12倍［20］。從免疫學(xué)的角度來說，可能是母體與胎兒胎盤之間缺乏相應(yīng)的基因關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致產(chǎn)生了不良的母體免疫應(yīng)答。與自然受孕的女性相比，血清中的胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF）、妊娠相關(guān)血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）中位數(shù)倍數(shù)（multiple of median，MoM）明顯較低［21］，提示通過ART妊娠婦女的胎盤功能不良。

多胎妊娠雙胎妊娠的子癇前期發(fā)病率約為單胎妊娠的3～4倍，雙胎妊娠是子癇前期的獨(dú)立危險因素［22，23］。雙胎妊娠相較于單胎，發(fā)生早產(chǎn)型子癇前期的相對危險度（relative risk，RR）為 8.7～9.1［23-25］。雙胎妊娠的絨毛膜性對子癇前期發(fā)病風(fēng)險的影響在各地區(qū)的研究中有不同體現(xiàn)，王金光等［26］的Meta分析提示，對應(yīng)的高危絨毛膜性分別為：歐洲為單絨毛膜性，北美為雙絨毛膜性，在亞洲不同絨毛膜性對雙胎妊娠子癇前期的發(fā)病影響沒有顯著差異。雙胎妊娠絨毛膜性對于母體結(jié)局的影響可能不及對胎兒風(fēng)險的影響［27］。目前沒有明確的胎盤病理學(xué)研究提示單胎與雙胎妊娠在子癇前期的發(fā)病機(jī)制上有顯著差異，可能由于雙胎之間存在交互作用而從整體上掩蓋了真實表型。雙胎妊娠早期的子宮動脈多普勒血流搏動指數(shù)（uterine artery pulse index，UtA-PI）低于單胎妊娠［28］，可能是因為雙胎妊娠存在較大的胎盤著床部位，產(chǎn)生相應(yīng)的血流動力學(xué)。有研究認(rèn)為當(dāng)雙胎之一胎盤血流受損，另一胎胎盤會代償性增加血供［29］。而只有在雙胎胎盤受損后，雙胎均發(fā)生胎兒生長受限的患者，其UtA-PI才會在妊娠早期有明顯升高，UtA-PI更適用于雙胎妊娠中對重度早發(fā)型子癇前期的識別而不是晚發(fā)型［28］。

肥胖與孕期體重增加母體超重直接關(guān)系到妊娠期高血壓疾病的發(fā)生（OR=1.87，95%CI：1.30～2.70）［30］，相 比于 正 常 體 重指 數(shù)（body mass index，BMI）的女性，超重（BMI 25～29.9 kg/m2）女性子癇前期發(fā)生風(fēng)險升高2倍，肥胖女性（BMI 30～34.9 kg/m2）顯著升高3～4.5倍［31］。隨著 BMI升高，子癇前期的發(fā)病風(fēng)險也呈線性相應(yīng)增加［32］，孕前BMI每上升一個單位（kg/m2），妊高癥、子癇前期的OR值分別上升6%和9%［33］。不考慮孕前BMI時，孕期收縮壓和舒張壓隨著孕周增加而逐漸上升，孕前BMI的升高會使孕期收縮壓和舒張壓比同期更高，分別升高 0.25、0.18 mmHg·kg-1·m-2［33］。肥胖對子癇前期各亞型的影響在不同的研究中結(jié)論不一，Anderson等［34］研究顯示，妊娠早期超重或肥胖的女性在增加足月和早產(chǎn)型的子癇前期的發(fā)病情況上并沒有顯著差異。提示肥胖可能同時參與到早發(fā)型的胎盤形成受損和晚發(fā)型的母體過度炎癥反應(yīng)的病理機(jī)制中，應(yīng)對超重、肥胖在兩種亞型的子癇前期發(fā)生風(fēng)險的影響均加以重視。相比于孕前BMI正常且孕期增長在正常范圍者，孕前BMI超重及肥胖（BMI≥25 kg/m2）的女性，不論孕期體重增加多少，發(fā)生子癇前期的風(fēng)險都會升高；孕期體重增加越多，發(fā)生子癇前期的風(fēng)險越高。因此，在孕前改善BMI比孕期控制體重增長有更好的妊娠并發(fā)癥預(yù)防效果［35］。在中國蘭州開展的一項針對孕期體重增長與子癇前期亞型相關(guān)發(fā)病風(fēng)險的隊列研究中，孕期體重過度增長（超過美國藥物研究所推薦的孕期增長范圍）與晚發(fā)型子癇前期發(fā)生風(fēng)險增高有關(guān)（OR=2.53，95%CI：1.84～3.84），但與早發(fā)型子癇前期的發(fā)病沒有明確的相關(guān)性［36］。子癇前期患者妊娠期間容易發(fā)生水腫，導(dǎo)致孕期體重過度增長。因此通常難以鑒別是子癇前期的水腫導(dǎo)致過度體重增加，還是過度的體重增加影響子癇前期發(fā)?。?7］。因為妊娠早期發(fā)生水腫的可能性較低，有研究證明妊娠18周前的體重過度增長（每周≥200 g）是子癇前期發(fā)病的獨(dú)立危險因素［38］。

子癇前期家族史子癇前期具有一定的家族遺傳性，一級親屬有子癇前期病史的女性患子癇前期的風(fēng)險是正常人群的2～5倍［39-40］。出生于子癇前期妊娠的男性，其伴侶發(fā)生子癇前期的風(fēng)險也有所升高（OR=1.5，95%CI：1.3～1.7）［39］。遺傳因素促成了50%以上子癇前期的發(fā)生發(fā)展［41］。比較傳統(tǒng)的基因分析方法是針對疾病的發(fā)病機(jī)制、對一個候選基因的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）或者數(shù)個基因的多個多態(tài)性進(jìn)行分析，目前研究的主要候選基因及其SNP包括了IL-10、尿酸、腫瘤壞死因子α、人類白細(xì)胞抗原G、IL-27、IL-4、IL-1、維生素 D、干擾素 γ、轉(zhuǎn)化生長因子β、可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-1、內(nèi)皮型一氧化氮合酶、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、載脂蛋白等相關(guān)基因［41］。開放性的全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association analysis，GWAS）則提供了根據(jù)功能生物學(xué)知識評估候選基因以外的可能。既往GWAS分析提示與子癇前期發(fā)病相關(guān)的染色體有 1、2（2p25、2p13、2q14.2、2q23）、3、5（5q）、6、7、9、12、19、22號。2號染色體上匯集了多個地區(qū)研究發(fā)現(xiàn)的易感基因，定義為PREG11位點［41］。一項對112個胎盤組織和臍帶白細(xì)胞樣本進(jìn)行的表觀遺傳學(xué)分析研究發(fā)現(xiàn)，相比于晚發(fā)型，早發(fā)型子癇前期中觀察到更多樣的差異性甲基化水平，可能與其中存在更多的過度氧化應(yīng)激暴露有關(guān)［42］。

種族非裔美籍女性發(fā)生子癇前期的風(fēng)險是高加索白人女性的2倍以上［43］，而西班牙裔、亞裔女性比非西班牙裔白人女性有相對較低的子癇前期發(fā)病風(fēng)險［44］。在合并重度子癇前期的情況下，非裔美籍女性會有更嚴(yán)重的高血壓，而高加索白人女性則較多存在HELLP綜合征（hemolysis，elevated serum level of liver enzymes，low platelets syndrome）的表現(xiàn)［45］。

合并癥慢性高血壓與并發(fā)子癇前期風(fēng)險增加有較強(qiáng)的相關(guān)性［46］，對早發(fā)型子癇前期的影響明顯大于晚發(fā)型［47-49］，慢性高血壓也更容易合并糖尿病史、自身免疫性疾病史（抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）［46，50］。在一項關(guān)于慢性高血壓并發(fā)子癇前期患者胎盤損傷的研究［50］中，在妊娠早期檢測與胎盤形成損傷相關(guān)的特異性指標(biāo)——PlGF、PAPP-A和UtA-PI的MoM值，子癇前期患者普遍呈現(xiàn)PlGF和PAPP-A水平降低和UtA-PI水平升高的特點。而相比于無慢性高血壓，伴有慢性高血壓的子癇前期患者的PlGF和PAPP-A水平較高、UtA-PI水平較低。這提示慢性高血壓并發(fā)子癇前期的患者由于妊娠前積累的血管內(nèi)皮系統(tǒng)損傷，可能在胎盤形成受損程度較低的情況下，就觸發(fā)子癇前期發(fā)生的開關(guān)。一項分析子癇前期危險因素的系統(tǒng)回顧性研究顯示，慢性高血壓在孕婦合并癥中與子癇前期的發(fā)病關(guān)聯(lián)最高（RR=5.1，95%CI：4.0～6.5），其 次 是 糖 尿 病 合 并 妊 娠（RR=3.7，95%CI：3.1～4.3）、抗磷脂抗體綜合征（RR=2.8，95%CI：1.8～4.3）、系 統(tǒng) 性 紅 斑 狼 瘡（RR=2.5，95%CI：1.0～6.3）和 慢 性 腎 病（RR=1.8，95%CI：1.5～2.1）［51］。

吸煙既往研究提示，吸煙可能是發(fā)生子癇前期的保護(hù)因素［47-48，52-53］，而這一保護(hù)作用在各亞型之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義［47-48］。推測煙草產(chǎn)生的一氧化碳降低了血管內(nèi)皮細(xì)胞和胎盤組織產(chǎn)生的可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體和可溶性內(nèi)皮因子，而后兩者產(chǎn)生的增多與子癇前期發(fā)病相關(guān)［53］。

胎兒性別胎兒性別與子癇前期發(fā)病的關(guān)系不如其他危險因素直接而明確。Jaskolka等［54］的系統(tǒng)綜述提示，在亞裔之外的人群中，胎兒為男性與其母親發(fā)生子癇前期或子癇的風(fēng)險升高相關(guān)（RR=1.05，95%CI：1.03～1.06）。具體到各亞型，在一項綜合了全球11項臨床研究的Meta分析［55］中，早產(chǎn)型（尤其是34周前分娩的）子癇前期的患者中女性胎兒比例相對較高（早產(chǎn)型：OR=1.11；34周前分娩，OR=1.36）。這種看似矛盾的結(jié)論使我們推測，那些存在嚴(yán)重胎盤形成不良而有子癇前期發(fā)生傾向的男性胎兒可能在妊娠早期已經(jīng)流產(chǎn)，所以幸存者偏差使得子癇前期患者存活胎兒更多為女性，而存活男性胎兒表現(xiàn)出相對健康的狀態(tài)。育有男性胎兒的孕婦UtA-PI相對較高，更容易在妊娠晚期伴有子宮動脈多普勒切跡，這些意味著存在較高的子宮胎盤阻力［56］。男性胎兒可能因為Y染色體攜帶相關(guān)抗原和睪酮水平升高，導(dǎo)致母胎組織不相容、胎盤形成不良和母體微循環(huán)血管內(nèi)皮系統(tǒng)損傷等情況［54］，影響到子癇前期發(fā)病風(fēng)險。

識別子癇前期的危險因素可以幫助臨床醫(yī)師在妊娠早期確定子癇前期高風(fēng)險人群，盡早開展疾病預(yù)防和臨床管理工作。目前臨床上常根據(jù)英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）2010年妊娠期高血壓疾病指南［57］和美國婦產(chǎn)科學(xué)會（the American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）2015年早發(fā)型子癇前期風(fēng)險評估指南［58-59］進(jìn)行風(fēng)險評估。NICE指南中，當(dāng)孕婦存在至少一個高危因素（既往妊娠期高血壓疾病史，慢性高血壓，慢性腎臟疾病，1型或2型糖尿病和自身免疫性疾?。┗蛑辽賰蓚€中危因素（初產(chǎn)妊娠，年齡≥40歲，BMI≥35 kg/m2，子癇前期家族史和妊娠間隔＞10年），即被分類為子癇前期的高風(fēng)險人群，所有的高風(fēng)險人群均應(yīng)予以小劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期。該方法在假陽性率為10.3%的基礎(chǔ)上，對早產(chǎn)型和足月型子癇前期的檢出率分別為39%和34%［58］。根據(jù)ACOG指南，初產(chǎn)妊娠、年齡＞40歲、BMI≥30 kg/m2、ART妊娠、既往子癇前期妊娠史、子癇前期家族史、慢性高血壓史、慢性腎病史、糖尿病史、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或血栓形成傾向均為危險因素，但僅推薦有早發(fā)型子癇前期并于妊娠34周前分娩的孕產(chǎn)史或既往至少2次子癇前期妊娠史的孕婦使用小劑量阿司匹林進(jìn)行子癇前期預(yù)防?；贏COG認(rèn)可的危險因素進(jìn)行篩查，對早產(chǎn)型和足月型子癇前期的檢出率分別為90%和89%，但是假陽性率高達(dá)64.2%［58］。而如果僅根據(jù)ACOG推薦服用阿司匹林的危險因素進(jìn)行篩選，在假陽性率為0.2%時，對早產(chǎn)型和足月型子癇前期的檢出率僅有為5%和2%［58］。母體危險因素用于識別高風(fēng)險人群在臨床實踐中運(yùn)用起來經(jīng)濟(jì)方便，但是對于子癇前期的預(yù)測效果不佳，尚且需要結(jié)合新的預(yù)測指標(biāo)、對不同分型的子癇前期進(jìn)行更準(zhǔn)確的篩選。

結(jié)語子癇前期病史、供卵的IVF-ET妊娠、雙胎妊娠、子癇前期家族史以及慢性高血壓與早發(fā)型或早產(chǎn)型子癇前期發(fā)病有明顯的相關(guān)性，而高齡、初產(chǎn)妊娠則在晚發(fā)型或足月型子癇前期發(fā)展中扮演了更重要的角色。其他危險因素如妊娠時間間隔、種族、吸煙、男性胎兒以及超重或肥胖等在各亞型子癇前期間的關(guān)聯(lián)性旗鼓相當(dāng)或者說沒有發(fā)現(xiàn)明確偏重。當(dāng)下有不少針對子癇前期、基于危險因素的預(yù)測研究，而不同亞型的子癇前期發(fā)病情況、危險因素、臨床表現(xiàn)及預(yù)防效果不同。單一預(yù)測模型對不同亞型的預(yù)測效果相差甚遠(yuǎn)，小劑量阿司匹林對降低早發(fā)型、早產(chǎn)型子癇前期的發(fā)病率要優(yōu)于足月型子癇前期［60］。我們需要運(yùn)用相適應(yīng)的預(yù)測模型甄別出各亞型對應(yīng)的高危人群，然后給予合適的預(yù)防手段。針對足月型子癇前期的危險因素特點，挖掘相應(yīng)的病理機(jī)制，研發(fā)更有效的預(yù)防策略，從而進(jìn)一步達(dá)到優(yōu)化診療、合理分配醫(yī)療資源的目標(biāo)。

作者貢獻(xiàn)聲明余憶 論文構(gòu)思、撰寫和修訂。王誠潔 文獻(xiàn)調(diào)研與整理、修訂。顧蔚蓉 論文構(gòu)思和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。