慢性精神分裂癥患者手術治療前后雙側海馬磁共振波譜成像研究＊

鄭潤君 陳埼 黃少雅

精神分裂癥（schizophrenia）是一種涉及思維、情緒和行為等方面的嚴重的精神疾病，嚴重影響身體健康和生活質量[1]。近年來，隨著影像學技術的飛速發(fā)展，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）已廣泛應用于分析研究腦神經(jīng)異常相關的疾病[2]。研究證實前額葉、顳葉、海馬、皮質、紋狀體、丘腦環(huán)路等腦區(qū)的結構異常與精神分裂癥有關[3]。很多病理結果顯示精神分裂癥患者的海馬神經(jīng)元細胞數(shù)量減少，并伴有神經(jīng)元結構受損，海馬損害在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，為臨床上診斷精神分裂癥提供依據(jù)[4]。磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）能實現(xiàn)對精神分裂患者治療前后海馬區(qū)域的代謝產物進行檢測，為早期診斷及立體定向放射治療對精神分裂癥患者海馬區(qū)域代謝產物的影響提供客觀的依據(jù)[5]。MRS可檢測許多微量代謝產物，包括N-乙?；扉T冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、肌酸復合物（creatine，Cr）、膽堿化合物（choline-containing compounds，Cho）和肌醇（myo-inositol，MI）等，能明確精神分裂癥患者腦組織代謝的改變[6]，Antoniades等[7]研究表示精神分裂癥患者海馬腦區(qū)的NAA/Cr降低、Cho/Cr增加，可能與神經(jīng)元的數(shù)目、密度、體積減小及功能障礙等相關。本研究中，首先采用MATRICS認知評估量表（MCCB）評估觀察組和對照組的認知得分，然后利用MRS對比分析慢性精神分裂患者和健康對照組的海馬腦區(qū)MRS的代謝指標變化，從而探索精神分裂癥患者海馬損傷特點及手術治療對精神分裂患者神經(jīng)細胞代謝的影響，為精神分裂癥癥患者早期發(fā)現(xiàn)和臨床診斷提供依據(jù)，現(xiàn)將具體結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年11月-2020年8月福建省福州神經(jīng)精神病防治院收治的慢性精神分裂癥患者50例為觀察組，以50例健康志愿者為對照組，納入標準：研究對象年齡18～45歲；漢族，右利手；患者均符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（DSM-IV）中精神分裂癥的診斷標準[8]；患者接受非典型精神病藥物治療（如：氨磺必利、利培酮、奧氮平、氯氮平、帕羅西汀）等，未使用影響腦內乙酰膽堿神經(jīng)遞質藥物等。排除標準：試驗期間服用過酒精；合并其他嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和軀體疾??；妊娠期女性；存在其他MRI檢查禁忌證；合并血管性、感染性、退行性等疾??；有藥物濫用及其他重型精神疾病。觀察組中，男23例，女27例；年齡18～45歲，平均（30.0±2.5）歲；文化程度：小學及文盲為8例，初中及高中為24例，大專及以上有18例。對照組中，男22例，女28例；年齡18～45歲，平均（31.0±2.8）歲；文化程度：小學及文盲為10例，初中及高中為21例，大專及以上有19例。兩組在年齡、性別、文化程度等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究由醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象或法定監(jiān)護人均已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 認知得分的評估 采用MATRICS認知評估量表（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）評估觀察組和對照組的認知得分，具體包括處理速度、注意力/警覺性、工作記憶、言語學習、視覺學習、推理/問題解決和社會認知及多個認知域的綜合得分。綜合得分為其他各項評價項目總分的平均值。分值越低，認為患者認知障礙越嚴重，0～10分為重度認知障礙，11～40分為中度認知障礙，＞50分正常[9]。

1.2.2 MRS檢查與數(shù)據(jù)采集 所有掃描由兩名放射科醫(yī)生進行操作，采用1.5T MRI掃描儀（GE，美國）完成檢查。在掃描前先進行數(shù)據(jù)穩(wěn)定性測試。首先行MRI常規(guī)軸位、失狀位和冠狀位SE T1WI掃描，再行軸位 TSE T2WI掃描，層厚 4 mm，無間隔。1H-MRS檢查采用T2WI軸位，選取雙側海馬區(qū)的感興趣區(qū)（VOI），海馬選取頭部為中心的位置且避開顱底結構，前額葉選取白質區(qū)且避開腦溝和側腦室前角內腦脊液。通過點分辨率波譜（Point resolved spectroscopy，PRESS）收集波譜，體素體積為 10 mm×10 mm×10 mm，重復時間（repeat time，TR）/回波時間（echo time，TE）=2 000/135，平均次數(shù)（average number，NA）182次。使用自動掃描程序進行體素內勻場、水抑制和調諧以避免偽影。主要分析質子波譜的波峰包括：NAA、Cr、Cho和MI，并以Cr為參照物，分別計算NAA/Cr、Cho/Cr和MI/Cr的比值，進行相對濃度半定量分析。

1.2.3 立體定向治療 局麻，安置Leksell型頭架，將基環(huán)的Y軸平行于AC-PC線。選用美國GE公司的1.5T MRI進行定位，選擇三維毀損梯度回波（3D-SPGR）序列，層厚設置為1.4 mm，展開無間距軸位掃描。掃描完成后，將得到的原始圖像傳至LeksellGammaplan工作站進行三維重建和融合處理。確定治療靶點，每個靶點各用兩個4 mm準直器以前后或者上下的方式進行排列，使用LeksellC型伽馬刀對相關靶點進行定向毀損，中心劑量控制在120～140 Gy，毀損范圍控制在 4～8 mm。

1.3 統(tǒng)計學處理

研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組認知得分比較

觀察組的各項MCCB得分，包括處理速度、注意力/警覺性、工作記憶、言語學習、視覺學習、推理/問題解決和社會認知和綜合得分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組MCCB得分比較[分，（±s）]

表1 兩組MCCB得分比較[分，（±s）]

組別 處理速度 注意力/警覺性 工作記憶 言語學習 視覺學習 推理/問題解決 社會認知 綜合得分觀察組（n=50） 32.3±9.2 35.4±5.8 30.6±8.8 39.9±7.5 40.5±4.2 35.6±7.3 39.1±9.4 35.7±5.3對照組（n=50） 56.3±6.4 50.9±3.3 43.4±7.1 48.7±5.6 56.1±2.7 58.4±9.4 54.3±8.5 52.1±7.5 t值 6.568 6.363 3.522 7.326 5.684 8.537 2.682 6.501 P值 0.006 0.007 0.032 0.005 0.021 0.003 0.042 0.004

2.2 兩組雙側海馬的MRS各項指標比較

正常磁共振波譜結果如圖1所示，在相對水平上，Cho高于Cr，低于NAA。觀察組雙側海馬的NAA/Cr比值均低于對照組（P＜0.05），觀察組雙側海馬的MI/Cr、Cho/Cr比值均高于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組雙側海馬的MRS各項指標比較（±s）

表2 兩組雙側海馬的MRS各項指標比較（±s）

組別 左側右側NAA/Cr Cho/Cr MI/Cr NAA/Cr Cho/Cr MI/Cr觀察組（n=50） 1.15±0.12 1.81±0.18 1.94±0.09 1.32±0.24 1.74±0.14 1.87±0.05對照組（n=50） 4.38±0.31 0.37±0.21 0.52±0.13 3.81±0.41 0.39±0.21 0.54±0.16 t值 5.464 5.085 6.025 8.362 5.955 5.475 P值 0.042 0.040 0.037 0.017 0.034 0.041

圖1 正常磁共振波譜結果

2.3 觀察組治療前后雙側海馬的MRS各項指標比較

觀察組行6個月立體定向治療前后其雙側海馬的NAA/Cr、MI/Cr和Cho/Cr比值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表 3。

表3 觀察組50例患者治療前后雙側海馬的MRS各項指標比較（±s）

表3 觀察組50例患者治療前后雙側海馬的MRS各項指標比較（±s）

時間 左側右側NAA/Cr Cho/Cr MI/Cr NAA/Cr Cho/Cr MI/Cr治療前 1.15±0.12 1.81±0.18 1.94±0.09 1.32±0.24 1.74±0.14 1.87±0.05治療后 1.12±0.11 1.92±0.21 2.02±0.10 1.21±0.31 1.79±0.21 1.94±0.06 t值 1.464 1.085 1.025 1.362 1.955 1.475 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 討論

精神分裂癥是臨床常見的精神類疾病，給患者及社會帶來了沉重的經(jīng)濟和精神負擔[10]。因此，早期診斷精神分裂癥能及時對該疾病進行干預治療。正常人相關腦區(qū)存在著持續(xù)性活動，各腦區(qū)之間的活動相互協(xié)調和相互作用，并且能維持大腦的正常神經(jīng)和細胞的活動。當部分腦區(qū)活動發(fā)生異常或者相關腦區(qū)之間的連接發(fā)生異常時，會導致大腦神經(jīng)網(wǎng)絡連接出現(xiàn)異常，從而引發(fā)相關疾病或導致疾病狀態(tài)發(fā)生變化。之前有學者提出精神分裂癥可能是海馬和前額葉皮質神經(jīng)元的完整性受損致使邊緣葉多巴胺能活動亢進的結果。所以精神分裂癥患者一般都有海馬部位的神經(jīng)發(fā)育障礙，所以一般會發(fā)生海馬體積縮小。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的雙側海馬體積較正常人縮小4%～5%，如果雙側海馬體積縮小明顯的人得精神分裂癥的概率也會大大增加[11]。MRS是醫(yī)學影像學常用檢查方法之一，一般是人體組織中質子在磁場中受到射頻脈沖的影響而發(fā)生核磁共振現(xiàn)象，并由此產生磁共振信號而構建出某一層面的圖像。目前對海馬體積的測量已對精神分裂癥患者起到很大作用。有研究表示海馬體積的測量對于診斷海馬硬化意義較大，海馬體積的顯著下降被作為海馬硬化的特殊標志[12]。MRS還可以對大腦某一區(qū)域的化學成分的分布情況進行檢測，對測試系統(tǒng)獲取的數(shù)據(jù)進行分析，最終形成對應的觀察指標[13]。MRS是一種無損傷技術，由于穩(wěn)定性好、敏感度高，已廣泛應用于精神分裂癥的腦區(qū)生化代謝物質的研究[13]。本研究利用磁共振波譜（MRS）對慢性精神分裂癥患者治療前后海馬區(qū)域代謝產物進行檢測及評估，從而分析MRS對于精神分裂癥患者早期診斷的臨床價值。

已有研究證實，精神分裂癥患者的海馬體積與語言學習能力、推理/問題能力等認知能力呈正相關[14]。Zalesak等[15]研究發(fā)現(xiàn)，慢性精神分裂癥患者存在雙側海馬體積下降，而且海馬體積的下降程度與患者臨床癥狀的呈正相關關系。本研究首先采用MCCB認知評估量表評估了患者認知情況，結果表明觀察組的各項MCCB得分顯著低于對照組（P＜0.05）。本研究與以往學者研究有所差異，可能由于選取的樣本數(shù)量少、測量的方法、檢查人員的差異及統(tǒng)計學發(fā)方法不同，最后所得的結果差異也會很大。

MRS對精神分裂患者創(chuàng)傷性小，輻射范圍小，是利用磁共振成像來對患者海馬區(qū)域一些代謝化合物進行檢測的方法，也是目前在人體可以進行無創(chuàng)性檢測細胞水平代謝的方法，利用某些部位出現(xiàn)異常代謝物和異常代謝產物含量來早期診斷精神病患者。MRS測定的代謝產物其中包括MI、NAA、Cho和Cr等[16]。NAA是神經(jīng)元的標志物，主要存在于細胞元的胞體和軸突中，是人腦內含量較多的一種氨基酸，NAA含量一般是神經(jīng)元活力的標志，NAA的測量對于微小損傷的敏感度比常規(guī)的MRI更強烈[17]。神經(jīng)元功能的完整性與NAA的濃度大小息息相關。Cho主要存在于腦內細胞膜、髓磷脂和脂質中，Cho數(shù)值的增加通常與神經(jīng)細胞膜的損傷及相關炎癥有關，Cho濃度的升高一般會反映神經(jīng)元膜代謝的異常[18]。Cr主要存在于神經(jīng)細胞和膠質細胞中，是能量代謝的產物對維持腦細胞中的能量起著重要作用，而且不受其他外界病理因素的影響，穩(wěn)定性高[19]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組雙側海馬的NAA/Cr比值均低于對照組，觀察組雙側海馬的MI/Cr、Cho/Cr比值均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組行6個月治療前后其雙側海馬的NAA/Cr、MI/Cr和Cho/Cr比值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。此研究說明精神分裂癥患者NAA/Cr降低，MI/Cr和Cho/Cr升高；立體定向手術治療對精神分裂癥患者的海馬區(qū)域的代謝物水平并無明顯影響。Delamillieure等[20]的研究精神分裂癥患者和正常人NAA/Cr、MI/Cr和Cho/Cr比值，與本研究結果相似。本研究磁共振一次采集多個體素成像，對感興趣區(qū)的區(qū)域體積縮小在10 mm×10 mm×10 mm左右，大大地減少了容積效應，這樣可讓準確性更高，誤差更小，此也增加了臨床上診斷精神分裂癥患者的準確性。

綜上所述，本研究分析了首發(fā)精神分裂癥患者的認知得分，證實其認知能力低于健康人。通過磁共振波譜檢查顯示首發(fā)精神分裂癥患者與健康人的海馬MRS檢測代謝產物結果存在明顯的差異，而且精神分裂癥患者治療前后海馬區(qū)域代謝產物未見明顯差異，這也提示海馬區(qū)域代謝異常提示精神分裂癥患者的海馬區(qū)神經(jīng)元功能已受到損傷。通過MRS能有效檢測出精神分裂癥患者的代謝指標的異常，為該病認知損傷的病理機制提供了理論基礎，以及為早期臨床診斷提供了依據(jù)。本研究的局限性在于周期較短、患者的樣本量不夠大，故有待進一步深入研究。