碳酸司維拉姆對(duì)慢性腎功能衰竭合并高磷血癥患者腎功能的影響

楊艷艷，趙 燕，呂治安*，趙 莉，許 俊，黎寶玲，李 俠，程麗榮(.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎病科，西安 70004，.西安市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，西安 70003)

高磷血癥是慢性腎功能衰竭(慢性腎衰竭)常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響治療預(yù)后效果，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前關(guān)于慢性腎衰竭合并高磷血癥的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，既往研究推測(cè)與磷代謝、繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)、心血管鈣化有關(guān)[1]。磷在細(xì)胞代謝中起著重要的作用，機(jī)體內(nèi)磷主要沉積在骨骼中，其次是軟組織、血液。血磷水平的變化與腸道吸收、腎小管重吸收有關(guān)[2]。慢性腎衰竭腎功能減退對(duì)磷的濾過減少，腎小管對(duì)鈣離子重吸收降低，機(jī)體維持鈣磷平衡，引起高磷血癥[3]。高磷血癥會(huì)引起轉(zhuǎn)移性鈣化，誘導(dǎo)心血管疾病發(fā)生[4]。病情至終末期腎臟功能喪失，可發(fā)展為尿毒癥，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。碳酸司維拉姆是一種非吸收磷酸結(jié)合交聯(lián)聚合體，能降低血清中的磷酸根濃度，從而降低血清中的血磷含量[5]。本研究主要探討碳酸司維拉姆對(duì)慢性腎衰竭合并高磷血癥患者腎功能、血脂及微炎癥的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 將收診的117例慢性腎衰竭合并高磷血癥患者采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法分為基礎(chǔ)組(58例)與治療組(59例)。基礎(chǔ)組：男性31例，女性27例，年齡為23～64歲，平均(42.57±10.68) 歲;病程為1～21個(gè)月，平均(14.51±3.05) 個(gè)月;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為18～26 kg·m-2，平均(21.58±3.47) kg·m-2。治療組：男性30例，女性29例，年齡為23～65歲，平均(42.59±10.61) 歲;病程為1～23個(gè)月，平均(14.58±3.09)個(gè)月;BMI為18～25 kg·m-2，平均(21.71±3.48) kg·m-2。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床確診為慢性腎衰竭合并高磷血癥的非透析患者，慢性腎衰竭符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，高磷血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)分會(huì)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]；患者知情同意，并簽署相關(guān)知情同意書；年齡為22～75歲；對(duì)選用的治療藥物無(wú)過敏史；無(wú)高鉀血癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：病案信息不全患者；妊娠期、哺乳期患者；酸堿平衡紊亂患者；精神病患者；伴有感染或出血患者；嚴(yán)重肝炎患者；腦梗死患者。

1.2方法 2組患者在治療過程中均為低優(yōu)質(zhì)蛋白、低脂、低鹽、低磷飲食。基礎(chǔ)組患者洗脫完成后予以口服醋酸鈣片(昆明邦宇制藥有限公司，規(guī)格：0.667 g·片-1)，每次2片，每日3次，隨餐口服，治療過程中每2周監(jiān)測(cè)1次電解質(zhì)，根據(jù)血鈣、血磷水平，調(diào)整醋酸鈣用量，連續(xù)治療3個(gè)月。治療組患者在基礎(chǔ)組治療的基礎(chǔ)上給予碳酸司維拉姆(Genzyme Ireland Limited，規(guī)格：800 mg×30片)治療，每次1片，每日3次，隨餐整片吞服。治療過程中每2周監(jiān)測(cè)1次電解質(zhì)，血磷在1.78～2.42 mmol·L-1時(shí)，維持原來(lái)的劑量；血磷>2.42 mmol·L-1時(shí)，每次2片，每日3次；血磷<1.78 mmol·L-1時(shí)，逐漸減少劑量或停藥，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo) 血磷及血鈣水平：治療前后抽取2組患者肘靜脈血8 mL，離心處理后，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血磷、血鈣，計(jì)算鈣磷乘積。腎功能：治療前后抽取2組患者肘靜脈血，常規(guī)離心處理后采用血清化學(xué)法檢測(cè)血清中肌酐(SCr)、血清尿素氮(BUN)，計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率(CCr)。血脂水平：治療前后抽取患者的肘靜脈血，離心處理，檢測(cè)總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。微炎癥因子水平：治療前后抽取患者肘靜脈血，離心處理后，使用流式細(xì)胞儀及ELISA法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平。臨床療效標(biāo)準(zhǔn)[8]：顯效：血磷、血鈣代謝水平趨于正常，病癥體征顯著改善；有效：血磷、血鈣代謝水平及病癥體征明顯改善；無(wú)效：血磷、血鈣代謝水平及病癥體征改善不明顯或未改善，且加重。臨床總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)：記錄2組患者治療期間出現(xiàn)的胃腸道不適、肝功能情況、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.12組患者血磷及血鈣水平比較 治療前2組患者血磷、血鈣和鈣磷乘積水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組血磷及鈣磷乘積水平較治療前均降低，且治療組血磷及鈣磷乘積低于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者血磷鈣水平比較Tab.1 Comparison of serum phosphorus and calcium levels between the 2 groups

2.22組患者腎功能比較 治療前2組患者SCr、BUN和CCr水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組SCr、BUN水平較治療前均降低，CCr水平較治療前升高，且治療組SCr、BUN低于基礎(chǔ)組，CCr高于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者腎功能比較Tab.2 Comparison of renal function between the 2 groups

2.32組患者血脂水平比較 治療前2組患者TC、LDL和HDL-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組血脂水平均改善，且治療組患者TC、LDL水平低于基礎(chǔ)組，HDL-C水平高于基礎(chǔ)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血脂水平比較Tab.3 Comparison of blood lipid levels between the 2 groups

2.42組患者微炎癥因子水平比較 治療前2組患者CRP和IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組CRP和IL-6水平較治療前均降低，且治療組CRP、IL-6水平低于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者炎性因子水平比較Tab.4 Comparison of inflammatory factor levels between the 2 groups

2.52組患者臨床療效比較 治療組臨床總有效率高于基礎(chǔ)組(88.1%vs72.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者臨床療效比較Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the 2 groups

2.62組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率(10.17%)低于基礎(chǔ)組(35.67%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab.6 Comparison of adverse reaction rate between the 2 groups

3 討論

腎臟由腎單位、腎小球旁器及腎間質(zhì)組成，其中腎單位是腎臟的結(jié)構(gòu)與功能單位[9]。腎臟具有清除代謝廢物、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)酸堿代謝平衡等作用，慢性腎衰竭是臨床較常見的慢性疾病，隨著病情發(fā)展，腎功能下降，機(jī)體無(wú)法充分排出代謝廢物，導(dǎo)致各種并發(fā)癥，引起礦物質(zhì)代謝異常，包括鈣、磷等指標(biāo)[10]。發(fā)病期間患者腎功能下降，消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等也會(huì)發(fā)生不同程度的損傷。有報(bào)道顯示，慢性腎功能不全腎衰竭期進(jìn)展至尿毒癥期后，患者的死亡率明顯升高[11]。高磷血癥是慢性腎衰竭的一個(gè)重要并發(fā)癥，目前關(guān)于高磷血癥的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，既往研究推測(cè)與大量磷酸鹽入血、導(dǎo)致近端腎小管磷再吸收增加腎臟磷排泄功能損傷有關(guān)[12-13]。Banaszkiewicz M等[14]研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病早期近端腎小管損傷較輕，血磷含量升高，腎小管上皮細(xì)胞空泡變性、細(xì)胞片狀壞死，導(dǎo)致血磷排泄受阻，進(jìn)一步加重?fù)p傷，形成惡性循環(huán)。慢性腎衰竭合并高磷血癥并發(fā)癥較多，包括且不限于繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)、腎性骨病、血管損傷，出現(xiàn)血壓升高、身體疲乏等癥狀[15]。臨床上常使用血液透析治療慢性腎衰竭尿毒癥患者，但若合并高磷血癥，透析治療會(huì)促使氧化應(yīng)激狀態(tài)，引起血管硬化[16]。有研究指出，SCr、BUN和CCr是反映腎功能的重要指標(biāo)[17]，因此評(píng)價(jià)藥物對(duì)腎臟的影響主要監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)。Vervloet M G等[18]研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎衰竭合并高磷血癥患者長(zhǎng)期處于微炎癥狀態(tài)，炎癥反應(yīng)在疾病惡化、進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，部分患者出現(xiàn)急性臨床感染跡象，CRP、IL-6可較好地反映炎性反應(yīng)狀態(tài)，其水平升高，預(yù)示機(jī)體炎癥反應(yīng)增加[19]。碳酸司維拉姆是一種非吸收磷酸結(jié)合交聯(lián)聚合體，口服碳酸司維拉姆會(huì)以質(zhì)子形式存在腸道內(nèi)，能明顯降低血磷水平，延緩患者的血管鈣化，降低患者的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，碳酸司維拉姆還具有提升預(yù)后及促進(jìn)轉(zhuǎn)歸的重要臨床價(jià)值[20]。

研究結(jié)果顯示，治療后2組血磷和鈣磷乘積水平較治療前均降低，且治療組血磷和鈣磷乘積低于基礎(chǔ)組，結(jié)果表明，碳酸司維拉姆可有效改善患者機(jī)體鈣、磷異常。原因可能是因?yàn)樘妓崴揪S拉姆的銨根能通過離子鍵和氫鍵與磷酸分子相互作用，進(jìn)而降低血清中的磷酸根濃度，降低血磷，調(diào)節(jié)血鈣水平[21-22]。結(jié)果顯示，治療后2組SCr、BUN水平較治療前均降低，CCr水平較治療前升高，且治療組SCr、BUN低于基礎(chǔ)組，CCr高于基礎(chǔ)組，說明碳酸司維拉姆可有效改善患者的腎功能水平。原因可能是因?yàn)樘妓崴揪S拉姆通過降低慢性腎衰竭合并高磷血癥患者機(jī)體血磷水平，減輕患者的腎臟負(fù)擔(dān)，改善腎臟功能。本研究結(jié)果顯示，治療后2組血脂水平均改善，且治療組患者TC、LDL水平低于基礎(chǔ)組，HDL-C水平高于基礎(chǔ)組。TC、LDL和HDL-C是反映機(jī)體血脂水平的重要指標(biāo)，TC、LDL水平的降低、HDL-C水平的升高均表示碳酸司維拉姆具有促進(jìn)血脂代謝作用。治療后2組CRP和IL-6水平較治療前均降低，且治療組CRP和IL-6水平低于基礎(chǔ)組，說明碳酸司維拉姆治療慢性腎衰竭合并高磷血癥可降低機(jī)體炎癥水平，原因可能是碳酸司維拉姆降低了糖基化終末產(chǎn)物，改善血脂及血糖水平，可預(yù)防心血管事件，因研究例數(shù)較少，尚未形成定論。機(jī)體中微炎癥反應(yīng)既影響了患者的腎功能，又與高磷血癥患者的動(dòng)脈粥樣硬化程度存在相關(guān)性，因此積極改善機(jī)體微炎癥反應(yīng)，是治療慢性腎衰竭合并高磷血癥的一個(gè)很重要的治療手段。治療組患者的機(jī)體微炎癥反應(yīng)較輕，那么機(jī)體中的內(nèi)環(huán)境就更為穩(wěn)定。分析原因可能為碳酸司維拉姆通過降低血磷水平，改善炎癥因子的釋放，從而減輕了其對(duì)機(jī)體的刺激，使得機(jī)體微炎癥反應(yīng)改善。治療組臨床總有效率為88.1%，高于基礎(chǔ)組的72.4%。碳酸司維拉姆作為一種非鈣、非金屬的磷結(jié)合劑，無(wú)蓄積風(fēng)險(xiǎn)，能降低機(jī)體血磷、血鈣、血脂、炎癥反應(yīng)，從而提升機(jī)體慢性健康狀態(tài)，改善腎小球?yàn)V過功能，促進(jìn)腎功能恢復(fù)。結(jié)果顯示，治療組患者不良反應(yīng)少，說明碳酸司維拉姆長(zhǎng)期服用無(wú)明顯毒性和不良反應(yīng)，安全性較高，原因是因?yàn)樘妓崴揪S拉姆無(wú)全身吸收性，同時(shí)能減輕胃腸道的刺激，進(jìn)而減少不良反應(yīng)。

綜上所述，碳酸司維拉姆能改善慢性腎衰竭合并高磷血癥患者的腎功能及微炎癥，降低血脂水平，提高治療效果，安全性較好。