中醫(yī)藥治療糖尿病的免疫學(xué)研究進(jìn)展

王之瑩，秦雅雯，雷佳妮，鄭 敏(.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 20020；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200437)

糖尿病(DM)是一種由于胰島功能或胰島素分泌缺陷所引起的代謝紊亂性疾病，胰島素的合成及分泌不足是主要發(fā)病機(jī)制[1]。而胰島素依賴型糖尿病(T1DM)與成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)的發(fā)病機(jī)制與異常免疫反應(yīng)相關(guān)。研究表明，中醫(yī)藥治療DM具有調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞水平、降低炎癥因子的功能[2]。本文將對中醫(yī)藥治療DM的免疫研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DM的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

T1DM具有較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，主要受遺傳、環(huán)境、免疫等三大因素影響，易激活遺傳易感性個體中胰島β細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)，淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞聚集到伴有炎性反應(yīng)的胰島β細(xì)胞周圍，共同作用下加快了β細(xì)胞的破壞和凋亡[3]。T淋巴細(xì)胞可分為致病性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，前者誘導(dǎo)人體免疫機(jī)制對β細(xì)胞進(jìn)行攻擊，而后者能夠減弱免疫應(yīng)答，保護(hù)β細(xì)胞[4]。自然殺傷細(xì)胞(NK)通過與胰島β細(xì)胞表面的視黃酸早期轉(zhuǎn)錄因子-1(RAE1)結(jié)合，直接造成β細(xì)胞的損害[5]。

2 中醫(yī)治療DM的理論基礎(chǔ)

《素問·奇病論》論述“消渴”的發(fā)生與不良飲食習(xí)慣相關(guān)，“數(shù)食甘美而多肥”。消，盡也；渴，水盡也。顧名思義，消渴病的根本在于水少陰虧。局部的陰津虧損會影響臟腑的陰陽平衡，從而使人體處于相對燥熱偏盛的狀態(tài)，最終形成消渴。宋金元時期確立的“肺、胃、腎”三消理論奠定了治療消渴病的基本思路，被后世沿用至今。

2.1辨證論治 基于三消理論，消渴病的辨治多從肺、脾胃、腎、肝等臟腑分論[6]。①從肺論治：肺衛(wèi)屬上焦，是人體的第一道防線。外感熱毒，首先犯肺，傷陰耗氣；且肺為嬌臟，若體內(nèi)氣火有余，亦可化熱傷陰。外感、內(nèi)火均可耗傷肺陰，肺陰不足則煩渴引飲，治宜清熱潤肺，養(yǎng)陰生津。②從脾胃論治：脾胃位居中焦，后天之本。過食肥甘厚膩之品易致脾胃健運不能，痰濕內(nèi)生，精微難生，清濁不分。痰濕久蘊易化熱傷津耗液，致使消谷善饑，發(fā)為“中消”，治宜健脾益氣、生津止渴。③從腎論治：腎屬下焦，為封藏之本。先天稟賦不足，或勞欲過度，或他臟陰虛，久病及腎，均可致腎陰虧損，陰虛則陽亢，移熱于膀胱，而見尿濁；更有甚者陰損及陽，腎元不固，陰陽俱虛，還可見尿頻，而下消之治宜溫陽滋陰補(bǔ)腎。④從肝論治：除了外感、飲食、勞欲及先天稟賦外，情志因素在消渴的發(fā)病中也不容忽視。治宜疏肝解郁、調(diào)暢氣機(jī)。

2.2經(jīng)驗方治療

2.2.1古代經(jīng)驗方治療 從古至今，中醫(yī)從未停止對消渴病的探索，創(chuàng)造了許多經(jīng)驗方流傳至今。漢唐以前，中醫(yī)治療消渴主要建立于方劑辨證，其代表為東漢時期張仲景創(chuàng)設(shè)的經(jīng)驗方。張仲景在《金匱要略》中將白虎加人參湯用于治療肺胃熱盛、氣陰兩虛型消渴，并提出用腎氣丸治療男子腎氣虧虛所致的消渴。唐代孫思邈在《備急千金要方·消渴》中提及千金黃連丸、三黃丸、玉泉丸等具有治消渴功效。金元時期百家爭鳴，張元素、李東垣倡健脾治消渴，常用白術(shù)散；劉河間治療陰虛消渴時主要運用藕汁膏、白虎湯、麥門冬飲子等方；朱丹溪從陰虛論治，創(chuàng)制了消渴方；戴思恭崇尚益氣，常用黃芪六一湯。明朝張介賓在《景岳全書》中記載加減一陰煎或大補(bǔ)陰丸用于治療下消熱病伴有火者；六味地黃丸可用于下消而兼澀者；下焦無火兼滑者，固陰煎主之。

2.2.2近代經(jīng)驗方治療 自19世紀(jì)70年代以來，諸多中醫(yī)學(xué)者根據(jù)自身的臨床治療經(jīng)驗，總結(jié)了諸多經(jīng)驗方對DM進(jìn)行治療，且臨床上取得了可觀的療效。任繼學(xué)先生指出DM的治療首先需要調(diào)整機(jī)體的陰陽和水火的平衡，使得機(jī)體臟腑氣血調(diào)和，相互為用，且慢性疾病如消渴癥需要以動補(bǔ)，應(yīng)剛?cè)嵯酀?jì)，動靜結(jié)合[7]。關(guān)幼波指出治療DM時需注意調(diào)補(bǔ)陰血精氣，注重從腎論治，以清熱生津為標(biāo)。經(jīng)驗方中生黃芪益氣，配地黃補(bǔ)腎益氣，烏梅、甘草酸甘化陰生津液，葛根除煩止渴生津，且能鼓舞胃氣，烏梅斂陰生津止渴，一散一斂，使津液布而不散[8]。祝氏最先提出對消渴的治療宜采用活血化瘀法，他認(rèn)為，DM血疲證是由氣陰兩虛導(dǎo)致的，氣虛無力推動血行，故血行緩濕，故而“氣虛池留”。陰虛火盛，津少血行亦艱巡，而致“陰虛血滯”。自擬降糖活血經(jīng)驗方對氣陰兩虛兼血瘀的DM患者進(jìn)行治療，且祝老強(qiáng)調(diào)，使用活血化癖法必須辨證，氣血相關(guān)，不可分離[9]。

在現(xiàn)代研究中常用自擬或經(jīng)驗方有益氣養(yǎng)陰清熱方[10]、清熱益氣湯[11]等。以蘇玉潔[12]研究為例，研究運用自擬方益元清肝健運湯治療DM患者，主要成分包括黃芪、丹參、葛根、懷山藥、生地黃、枸杞、黃精、決明子、玉竹、虎杖、荷葉、三七粉(沖)等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益元清肝健運湯可有效改善患者的血糖水平，經(jīng)研究進(jìn)一步總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗可知，雖然眾醫(yī)家治療思路各不相同，但都基于清熱潤燥、養(yǎng)陰生津的治療原則。在此基礎(chǔ)上，兼見陽虛氣虛者，予以溫陽益氣；夾痰夾瘀者，佐以化痰祛瘀通絡(luò)等。

2.3中醫(yī)藥雙向調(diào)節(jié)免疫 中醫(yī)治療消渴病重視標(biāo)本兼治、陰陽平衡，治以滋陰清熱調(diào)和陰陽偏盛，維持陰平陽秘?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，陰陽平衡與免疫的雙向調(diào)節(jié)密切相關(guān)[13]?！瓣栒?，衛(wèi)外而為固也”，外在陽氣充盛可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抵抗外源性致病因素的能力；“陰者，藏精而起亟也”，內(nèi)在陰陽調(diào)和可改善免疫自穩(wěn)性，降低對自身抗原的攻擊。消渴病的病情演變中，陰虛為本，燥熱為標(biāo)。故治療該病時，須將滋陰與清熱共行，在改善燥熱狀態(tài)的同時糾正陰虛體質(zhì)，在提高機(jī)體免疫力的同時緩解自身免疫亢進(jìn)狀態(tài)，從而達(dá)到免疫的雙向調(diào)節(jié)作用。

3 中醫(yī)藥治療DM的免疫機(jī)制研究現(xiàn)狀

3.1臨床研究進(jìn)展

3.1.1中醫(yī)藥調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的水平 淋巴細(xì)胞在DM免疫應(yīng)答中起著非常重要的作用，它既決定了外邪是否能入侵人體誘發(fā)DM，又參與了胰島β細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。而DM患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞水平較健康人群低[14]，說明DM發(fā)病與細(xì)胞免疫力低相關(guān)。胡幗英等[15]治療DM患者時采用參芪扶正注射液，療程結(jié)束后患者血清中Treg細(xì)胞含量較治療前明顯上升，可有效下調(diào)氧化應(yīng)激水平，有助于抑制免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生。蔣文靜等[16]研究發(fā)現(xiàn)，用玉女煎加減治療的DM患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞亞群顯著增高，提示玉女煎加減對提升淋巴細(xì)胞、改善免疫功能有一定的療效。劉輝等[17]對DM合并肺結(jié)核患者應(yīng)用知柏地黃湯治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，患者的CD4+/CD8+和CD3+均顯著高于常規(guī)治療組患者，且患者的焦慮、抑郁指數(shù)較低，說明知柏地黃湯治療DM合并肺結(jié)核患者，可有效增強(qiáng)患者的體質(zhì)，緩解患者焦慮及抑郁狀態(tài)，保持T淋巴細(xì)胞的正常值，臨床改善免疫功能療效較為顯著。

3.1.2中醫(yī)藥調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌 當(dāng)機(jī)體啟動自身免疫機(jī)制后，淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等所釋放的大量炎癥因子，直接導(dǎo)致胰島功能損傷及β細(xì)胞凋亡。研究表明，DM患者體內(nèi)輔助性T細(xì)胞(Th)、γ干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)水平較低，而腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)水平較高[18]。徐筱瑋等[19]研究發(fā)現(xiàn)，糖胰康對成人隱匿性免疫性糖尿病(LADA)患者具有較好的降糖作用，通過降低IFN-γ、IL-4水平，糾正 Th1/Th2 亞群失衡，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫。王科壹等[20]用銀杏葉提取物治療DM患者，能有效降低患者體內(nèi)的IL-1β水平，減輕細(xì)胞炎癥反應(yīng)。其他研究顯示，六味地黃丸[21]、參芪地黃湯[22]、二甲雙胍聯(lián)合參苓白術(shù)散[23]均可有效降低DM腎病患者的TNF-α和白細(xì)胞介素-6 (IL-6)等炎癥因子水平，減輕自身免疫損傷。關(guān)欣等[24]通過對早期DM腎病大鼠模型進(jìn)行灌胃中藥，并對各組大鼠血糖、尿微量血清蛋白、血清IL-6和TNF-α水平進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，蘆黃參花膠囊治療組大鼠的血糖、尿微量血清蛋白、血清IL-6和TNF-α水平顯著升高。說明蘆黃參花膠囊可能對大鼠的尿微量血清蛋白、血清IL-6和TNF-α水平進(jìn)行控制，從而起到降低血糖的效果。

3.2實驗研究進(jìn)展

3.2.1中醫(yī)藥增強(qiáng)T細(xì)胞免疫功能 玉竹能明顯降低鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的1型DM小鼠的血糖水平，并增加STZ小鼠的CD4+T細(xì)胞含量，降低CD8+T細(xì)胞含量[25]。而陰虛內(nèi)熱型DM大鼠在攝入青錢柳葉水提物后，其CD4+T細(xì)胞含量及 CD4+/CD8+值上升，說明青錢柳葉水提物能改善DM的免疫功能[26]。而姬松茸也被證實能明顯改善DM大鼠的免疫功能[27]。楊化冰等[28]對DM大鼠給予復(fù)方降糖液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后的大鼠血糖顯著下降，且復(fù)方降糖液組血清TNF-α水平顯著降低，CD4+/CD8+值上升，說明復(fù)方降糖液能較好地改善胰島素抵抗并降低腫瘤壞死因子，從而改善大鼠的免疫功能，分析原因可能是其可以改善胰島素抵抗的作用機(jī)制，并與抑制腫瘤壞死因子產(chǎn)生、降低血清腫瘤壞死因子水平有關(guān)。此外，王弘珺等[29]研究發(fā)現(xiàn)，對非肥胖型糖尿病小鼠灌胃姜黃素可提高Treg細(xì)胞表達(dá)水平，減弱反應(yīng)性T細(xì)胞的功能，起到增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能的目的。

3.2.2中醫(yī)藥降低炎癥因子 ①調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群穩(wěn)定性：易莎等[30]給STZ小鼠灌胃牛蒡子復(fù)方制劑，治療后發(fā)現(xiàn)小鼠血糖顯著下降，血清中IFN-γ/IL-4比值明顯降低，可能與牛蒡子能夠上調(diào)參與多重基因調(diào)控PPAR-γ水平有關(guān)。還有研究表明，枸杞對T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答有選擇性促進(jìn)作用[31]，枸杞多糖能提高免疫抑制小鼠血清中多種炎癥因子的分泌水平，通過糾正Th1/Th2失衡狀態(tài)，從而達(dá)到降糖及提高胰島素水平的作用。②減少單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤炎癥因子。劉慶春[32]通過觀察金釵石斛治療DM大鼠發(fā)現(xiàn)，大鼠肝臟TNF-α水平較用藥前明顯降低，提示石斛可能通過下調(diào)炎癥因子改善肝糖代謝。陸威等[33]使用青蒿琥酯灌胃DM大鼠后分離其牙齦組織，發(fā)現(xiàn)組織中IL-1β、TNF-α水平同對照組相比明顯下降，說明青蒿琥酯能通過降低炎癥因子而減輕炎癥反應(yīng)。近年來，多糖類抗炎、免疫保護(hù)的作用均被研究證實。五味子多糖具有下調(diào)DM大鼠血清炎癥因子的作用[34]，通過降低血清IL-6、CRP、TNF-α和NF-κB水平，炎癥反應(yīng)及自身免疫穩(wěn)定性得以改善。

4 結(jié)語

中醫(yī)治療注重陰陽平衡、標(biāo)本兼治，在改善消渴病相關(guān)癥狀的同時，對機(jī)體免疫力有明顯的增強(qiáng)效果。臨床研究、實驗研究均表明，中醫(yī)藥確實具有調(diào)節(jié)免疫水平的功能，具體體現(xiàn)在增強(qiáng)T細(xì)胞免疫功能、改善T細(xì)胞亞群穩(wěn)定性、減少單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤炎癥因子等方面。目前研究主要著重于單味中藥有效成分與免疫調(diào)節(jié)的定性研究，對于定量研究尚欠缺。另外，陰陽平衡理論指導(dǎo)下的藥物配伍規(guī)律同免疫雙向調(diào)節(jié)的關(guān)系，需要進(jìn)行深入研究。