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    激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)與腦梗死后炎癥反應(yīng)的研究進展

    2015-12-09 16:35:21楊家偉綜述唐金榮審校
    醫(yī)學綜述 2015年19期
    關(guān)鍵詞:緩激肽腦損傷腦缺血

    楊家偉(綜述),唐金榮(審校)

    (南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,南京210029)

    腦梗死是導致人類致殘和致死的主要原因之一[1],其導致的神經(jīng)功能缺損和病死率與治療的及時性密切相關(guān)[2]。血管再通是迄今治療腦梗死的最有效措施,但由于溶栓治療的時間窗及不良反應(yīng),重組組織型纖溶酶原激活劑僅能用于5%~10%的患者[3]。越來越多的證據(jù)表明,缺血損傷和炎癥反應(yīng)是急性腦梗死病理發(fā)展的主要原因[4-5]。炎癥反應(yīng)對腦梗死的影響取決于促炎因子、抗炎因子及抗氧化之間的平衡[6]。針對動物腦梗死模型進行的抗炎治療顯示出神經(jīng)保護作用[7-8]。近年來,在腦梗死試驗研究中發(fā)現(xiàn),組織激肽釋放酶能抑制腦梗死后炎癥反應(yīng),縮小腦梗死體積,對缺血狀況下的腦組織有明確的保護作用[9-10]?,F(xiàn)就激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(kallikrein-kinin system,KKS)在腦梗死后抗炎作用的研究進展進行綜述。

    1 KKS

    KKS是一類復雜的內(nèi)源性多酶系統(tǒng),參與調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、腎臟等的生理功能,與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟病、腎臟病、炎癥反應(yīng)等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。該系統(tǒng)主要包括激肽釋放酶、激肽原(活性多肽前體)、激肽(活性多肽)、激肽受體和激肽酶(失活多肽)。其中激肽釋放酶是KKS的主要調(diào)控分子,也是該系統(tǒng)的核心成分。激肽釋放酶又可分為組織激肽釋放酶和血漿激肽釋放酶兩類。組織激肽釋放酶是一組多基因家族的絲氨酸蛋白酶,廣泛分布于身體各部位(包括腎臟、胰腺、腸道黏膜、唾液腺、脾臟、腎上腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等)。組織激肽釋放酶的功能主要與激肽形成和激肽受體激活有關(guān)。組織激肽釋放酶水解相對分子質(zhì)量低的激肽原,將其轉(zhuǎn)化為具有血管活性的緩激肽或胰激肽,再通過與激肽B2受體結(jié)合,激活相應(yīng)的信號通路,最終發(fā)揮神經(jīng)保護作用[9]。而血漿激肽釋放酶由肝細胞特異性表達,主要分布于血液循環(huán)中,作用于相對分子質(zhì)量高的激肽原,調(diào)整血管緊張度及炎癥反應(yīng),參與血液凝固和纖維蛋白溶解[11]。激肽被激肽酶Ⅰ、激肽酶Ⅱ和肽鏈內(nèi)切酶降解,從而形成激肽代謝產(chǎn)物或無活性片段。激肽酶Ⅰ是一種羧肽酶,激肽酶Ⅱ是一種二肽酶,也被稱為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶。激肽受體主要有B1、B2受體,兩者均為G蛋白偶聯(lián)受體。B2受體在機體持續(xù)表達,正常機體中以B2受體為主,而B1受體在正常機體內(nèi)含量很低,當受到炎癥、應(yīng)激、休克等不良刺激時,B1受體會反應(yīng)性高表達[2]。

    2 腦梗死后炎癥反應(yīng)

    炎癥反應(yīng)存在于腦梗死全過程中,腦缺血損傷與一系列炎癥反應(yīng)有關(guān)。腦梗死后病理過程可分為三個階段,即急性期(發(fā)病數(shù)分鐘至數(shù)小時)、亞急性期(數(shù)小時至數(shù)天)和慢性期(數(shù)天至數(shù)月)。在急性期,受損腦組織迅速產(chǎn)生活性氧類、促炎因子和趨化因子,并釋放到細胞外,這些炎性介質(zhì)激活腦血管內(nèi)皮細胞,誘導血管內(nèi)皮細胞黏附分子表達,促進中性粒細胞黏附、浸潤,并穿透血腦屏障進入腦實質(zhì);在亞急性期,浸潤的白細胞釋放多種促炎介質(zhì),包括細胞因子、趨化因子、活性氧、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproleinases,MMPs)和其他蛋白酶,這些介質(zhì)進一步增強炎癥反應(yīng),激活大腦小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞[12]。缺血半暗帶區(qū)的小膠質(zhì)細胞激活后,通過激活多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1和MMPs加重神經(jīng)元損傷;MMPs被激活后,血腦屏障被打破,微循環(huán)內(nèi)皮細胞功能和神經(jīng)血管單元穩(wěn)定性被破壞,導致外周白細胞(以中性粒細胞為主)滲入腦組織,而中性粒細胞在毛細血管中聚集,會導致缺血半暗帶區(qū)“無復流”現(xiàn)象,即主干血管已再通,但缺血組織依然無灌注[13]。當栓子破裂并隨再通灌流的血液遠行,梗死區(qū)血供部分恢復,能量代謝和細胞膜的離子梯度又重新建立,挽救缺血半暗帶區(qū)可逆性損傷神經(jīng)元;但是,缺血再灌注又會加劇神經(jīng)元的損傷,其機制為增加氧化應(yīng)激產(chǎn)物的生成并加劇炎癥反應(yīng)[14]。然而在慢性期,目前認為炎癥反應(yīng)有助于促進組織修復及神經(jīng)功能的恢復[12,15]??梢姡X梗死進展過程與炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系十分復雜,因此弄清腦梗死后炎癥反應(yīng)在不同階段的神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護效應(yīng)顯得尤為必要。

    對于正常機體,細胞因子較難檢測到,相應(yīng)的受體持續(xù)表達,維持在低水平。腦缺血損傷后,促炎性因子和抗炎性因子迅速、廣泛的上調(diào)。促炎性因子可刺激和加劇炎癥反應(yīng),腦梗死最突出的促炎性因子是白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)和白細胞介素 6。另一方面,抗炎性因子阻止促炎性因子的表達并減輕炎癥反應(yīng),轉(zhuǎn)化生長因子β、白細胞介素10屬于這一類型。然而,不能將細胞因子絕對地分為促炎和抗炎兩類,因為它們可能既有神經(jīng)毒性又有神經(jīng)保護性作用[16]。例如TNF-α,一種潛在的促炎因子,在永久性和短暫性大腦中動脈閉塞模型中含量均會增加,在腦梗死前增加TNF-α會加重腦損傷,阻斷其效應(yīng)會減少腦損傷[17]。但是有報道,培養(yǎng)的神經(jīng)元提前暴露在TNF-α中會耐受缺氧性腦損害,提前阻滯TNF-α就失去了這一耐受現(xiàn)象,提示TNF-α對缺血性腦損傷亦具有保護性作用[12]。細胞因子的神經(jīng)毒性作用與神經(jīng)保護作用的平衡取決于腦組織的生理與病理狀態(tài)[18]。

    3 腦梗死后KKS激活

    腦梗死后KKS被激活,Kamiya等[19]在全腦缺血模型中研究發(fā)現(xiàn),全腦缺血3 h后再灌注,血漿和組織中緩激肽于再灌注后0.5 h達到高峰,此后逐漸回到基線水平。崔梅等[20]采用大鼠大腦中動脈閉塞模型進行研究,結(jié)果顯示,在腦缺血后2 h激肽釋放酶活性及緩激肽水平明顯增加,兩者變化趨勢基本相同,認為腦缺血后激肽釋放酶活性增強導致緩激肽產(chǎn)生增多是腦組織緩激肽濃度增高的主要原因。有學者認為,KKS是機體的重要炎性調(diào)控系統(tǒng),腦梗死早期該系統(tǒng)激活,會引起內(nèi)源性激肽增多,激肽B2受體活化,誘發(fā)一系列炎性介質(zhì)(如活性氧類、細胞因子等)釋放,進而增加腦血管通透性、破壞血腦屏障,導致腦水腫,進一步加重腦損傷[21]。另一方面,KKS活化本身可通過抑制炎癥反應(yīng),減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物產(chǎn)生,抑制局部神經(jīng)凋亡,并促進神經(jīng)血管新生,發(fā)揮神經(jīng)保護效應(yīng)[10,22]。

    3.1 激肽釋放酶與腦梗死后炎癥反應(yīng) 有研究采用大鼠大腦中動脈閉塞模型,在缺血/再灌注發(fā)生后立即向側(cè)腦室注射腺病毒轉(zhuǎn)染的組織激肽釋放酶基因,發(fā)現(xiàn)組織激肽釋放酶具有明顯的神經(jīng)保護性作用;不僅如此,在腦缺血后8 h延遲給藥,亦能夠減少炎性細胞浸潤,進而改善神經(jīng)功能缺損,減少梗死面積,且沒有影響血壓[10,23]。腦梗死后,使用腺病毒轉(zhuǎn)染的組織激肽釋放酶基因治療,能顯著減少缺血腦組織區(qū)單核巨噬細胞浸潤,提示組織激肽釋放酶能有效抑制腦缺血誘發(fā)的局部炎癥反應(yīng),減輕其對局部腦組織造成的繼發(fā)性損傷,從而能改善卒中預后[22]。Chen等[9]的試驗結(jié)果與此一致,證明激肽釋放酶能通過改善神經(jīng)功能缺損、減少腦梗死面積,減輕水腫和腦梗死不同階段的病理反應(yīng),從而減輕缺血后腦損傷,且其減輕腦梗死后炎癥反應(yīng)的保護性機制與激活絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路及抑制核因子κB通路有關(guān)。進展性腦梗死后存在一個急性并且快速的炎癥反應(yīng)過程,進而加重腦損傷[24]。C反應(yīng)蛋白是急性期炎癥反應(yīng)的非特異性標志。炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化的發(fā)生中起重要作用。有報道,C反應(yīng)蛋白水平與腦梗死的預后密切相關(guān),C反應(yīng)蛋白水平升高,特別是連續(xù)升高者,提示預后不良、功能恢復差、病死率高,是缺血性腦卒中預后不佳的獨立危險因素[25]。高敏C反應(yīng)蛋白是一種較好的反映炎癥的指標,組織激肽釋放酶能有效降低進展性腦梗死患者高敏C反應(yīng)蛋白水平,從而減輕炎癥反應(yīng)[26]。低血流動力學因素和灌注異常在進展性腦梗死中可能起著關(guān)鍵作用。側(cè)支循環(huán)形成是缺血性腦卒中快速恢復的潛在機制,也是預測腦梗死后缺血/再灌注范圍、腦梗死體積及臨床預后的獨立因素[27]。然而組織激肽釋放酶降低高敏C反應(yīng)蛋白水平的機制是因為缺血半暗帶局部側(cè)支循環(huán)的建立,導致梗死灶壞死組織的清除,從而對肝臟細胞的刺激減少,使高敏C反應(yīng)蛋白分泌減少,還是因為組織激肽釋放酶本身就有抗炎作用,具體機制尚需進一步研究。

    3.2 激肽與腦梗死后炎癥反應(yīng) 激肽作為KKS系統(tǒng)的終末效應(yīng)物質(zhì),在生理情況下主要以緩激肽的形式存在。緩激肽介導外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng),主要來自組織損傷、缺氧和炎癥時產(chǎn)生的激肽原。腦梗死可誘發(fā)緩激肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的迅速合成和釋放。緩激肽除了直接介導所有的炎癥特性外,還能誘導其他炎性因子(如TNF、白細胞介素1和白細胞介素6)的產(chǎn)生。臨床研究顯示,腦脊液中增高的緩激肽水平與腦水腫的形成密切相關(guān)[28]。但也有研究表明,緩激肽對腦組織具有神經(jīng)保護作用[29-32]。Ping等[31]在大鼠腦缺血前15 min予緩激肽預處理,結(jié)果緩激肽預處理組較對照組腦梗死體積減少41.2%,血腦屏障的滲透性降低。此外,Danielisova等[32]在大鼠大腦中動脈閉塞模型建模成功后分別于3、6、24和48 h腹腔注射緩激肽,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦組織氧化應(yīng)激產(chǎn)物(如超氧化物歧化酶)表達減少,腦水腫程度及海馬神經(jīng)元凋亡減輕,神經(jīng)功能改善,提示緩激肽可作為缺血耐受內(nèi)源性防御機制的有效激活劑;該試驗進一步表明,在腦梗死后合適的時機使用緩激肽,可有效阻止神經(jīng)元凋亡。

    3.3 激肽受體與腦梗死后炎癥反應(yīng) 激肽受體包括B1和B2兩種受體,兩者廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管內(nèi)皮細胞、膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元,這些受體在腦缺血時表達明顯增加。其中B2受體由管家基因表達,是正常狀態(tài)下緩激肽發(fā)揮作用的主要受體。一般認為緩激肽對生理功能的調(diào)節(jié)主要通過B2受體介導,文獻報道緩激肽/激肽B2受體可介導炎癥反應(yīng),導致腦梗死后腦水腫和繼發(fā)性腦損傷,B2受體拮抗劑能在試驗腦梗死模型中減輕腦水腫并減少腦梗死面積[33]。Relton等[34]通過選擇性抑制 B2受體,發(fā)現(xiàn)了保護性作用。與此一致,B2基因剔除小鼠也顯著減輕了腦缺血損傷[35]。然而,研究顯示,在腦缺血后期,激活緩激肽受體也具有明確的抗炎癥、減弱腦內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)、抗凋亡及保護缺血區(qū)神經(jīng)元的作用[22]。組織激肽釋放酶對腦梗死的保護性作用與B2受體的激活有關(guān),使用B2受體拮抗劑艾替班特可阻斷這一效應(yīng)[21]。Lehmberg等[36]試驗提示,無論是抑制 B1 或B2受體,還是兩者均抑制,致死率均升高,也提示激肽受體參與了神經(jīng)保護作用。越來越多的證據(jù)表明,KKS在缺血性腦損傷后發(fā)揮神經(jīng)保護作用[9-10,22,32]。這種神經(jīng)保護性作用考慮:①B2受體對存活神經(jīng)元的直接作用;②組織激肽釋放酶直接激活B2受體而沒有緩激肽的生成;③抑制線粒體孔開放和減少氧化應(yīng)激;④激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B介導的信號通路[9];⑤緩激肽的半衰期短,只有30 s,組織激肽釋放酶的使用不會導致大量緩激肽的產(chǎn)生及隨后顯著的炎癥反應(yīng)[2]。

    4 小結(jié)

    組織激肽釋放酶在缺血/再灌注時間窗后依然有效,為腦梗死的治療提供了一條思路。KKS的有效成分不僅僅依賴于其擴張血管、促進血管新生作用,抑制炎癥反應(yīng)將會得到更為有效的利用。神經(jīng)炎癥反應(yīng)在腦梗死的不同時期,對機體的影響不同。因此弄清組織激肽釋放酶對急性腦梗死的影響,圍繞腦梗死后炎癥反應(yīng),闡述組織激肽釋放酶在腦梗死后不同時期的作用特點,為臨床科學用藥提供臨床循證醫(yī)學依據(jù),具有重要的臨床意義。

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