預(yù)注布托啡諾預(yù)防依托咪酯所致肌陣攣效果的Meta分析

劉紅輝，鄧芳文，孫德貴，胡建華，廖國平

(常寧市中醫(yī)醫(yī)院，湖南 常寧 421500)

依托咪酯是常見麻醉誘導(dǎo)藥，在使用時易引起靜脈炎、溶血、注射痛和肌陣攣。乳劑依托咪酯取代水劑依托咪酯后，靜脈炎、溶血、注射痛等不良反應(yīng)已基本消失，然而肌陣攣發(fā)生率仍高達(dá)50%～80%[1-2]。肌陣攣易導(dǎo)致靜脈通路和監(jiān)測裝置移位，增加機(jī)體氧耗和反流誤吸發(fā)生率，威脅冠心病、高血壓病、癲癇、顱內(nèi)動脈瘤等患者的生命，還可能增加一些危重癥患者的氣管插管難度[3]。盡管Voss等[4]研究認(rèn)為依托咪酯所致肌陣攣是一種癲癇樣發(fā)作，但其發(fā)生機(jī)制仍不明確。目前，用于預(yù)防依托咪酯所致肌陣攣的藥物有右美托咪定[5]、羥考酮[6]、咪達(dá)唑侖[7]、利多卡因[8]、地佐辛[9]和阿片類藥物[10]等，然而，這些藥物易引起呼吸暫停[11]與胸壁肌肉僵硬等不良反應(yīng)[12]。布托啡諾是一種混合型阿片受體激動-拮抗劑，主要通過結(jié)合和激活κ受體發(fā)揮抗肌陣攣?zhàn)饔肹13-14]。近年來，不少研究表明[15-20]預(yù)注布托啡諾可減少依托咪酯所致的肌陣攣，但尚無確切結(jié)論。因此，本文通過Meta分析研究預(yù)注布托啡諾預(yù)防依托咪酯所致肌陣攣的效果。報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索PubMed，EMBASE，The Cochrane Library和中國知網(wǎng)，收集預(yù)注布托啡諾預(yù)防依托咪酯所致肌陣攣的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，檢索時限為1990年1月—2020年2月。檢索詞包括：布托啡諾、依托咪酯、甲芐咪酯、乙咪酯、肌陣攣、肌顫以及butorphanol，etomidate，radenarkon，myoclonus，myoclonic jerking，myoclonus simplex和polymyoclonus等。

1.2 納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外于1990年1月—2020年2月發(fā)表的預(yù)注布托啡諾預(yù)防依托咪酯所致肌陣攣的所有隨機(jī)對照試驗(yàn)；研究結(jié)局包括以下任一指標(biāo)：肌陣攣發(fā)生率、輕度肌陣攣發(fā)生率、中度肌陣攣發(fā)生率、重度肌陣攣發(fā)生率、惡心嘔吐發(fā)生率、頭暈發(fā)生率等。剔除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的研究或者不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

按照納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩，然后對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行二次篩選。提取以下內(nèi)容。第一，基本信息：題目、第一作者、發(fā)表時間和例數(shù)等；第二，干預(yù)措施：干預(yù)組治療方案和對照組治療方案等；第三，各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)：肌陣攣發(fā)生率、輕度肌陣攣發(fā)生率、中度肌陣攣發(fā)生率、重度肌陣攣發(fā)生率、惡心嘔吐發(fā)生率和頭暈發(fā)生率等。參考Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)[14]評價方法學(xué)質(zhì)量，Jadad評分最高分為7分，≥5 分為高質(zhì)量，<5 分為低質(zhì)量。文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價均由2 名研究者獨(dú)立完成并進(jìn)行交叉核對，如遇分歧雙方討論或參考第三方意見最終達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

利用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用風(fēng)險比(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)為療效統(tǒng)計量。對研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為α=0.05。同時采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，當(dāng)P≥0.05和I2≤50%時，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.05和I2>50%時，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并逐一剔除單個研究進(jìn)行敏感性分析。利用倒漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)

共檢索到文獻(xiàn)65 篇，最終納入6 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[15-20]共608 例患者。6 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)均為2008年以后公開發(fā)表，其基本特征見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 對肌陣攣的影響

共納入6 個RCT[15-20]，Meta分析結(jié)果顯示：預(yù)注布托啡諾組肌陣攣發(fā)生率顯著低于對照組[RR=0.14，95%CI(0.10～0.19)(P<0.01](見圖1)；各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.25，I2=24%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

2.2.2 對輕度肌陣攣的影響

共納入6 個RCT[15-20]，Meta分析結(jié)果顯示：預(yù)注布托啡諾組的輕度肌陣攣發(fā)生率顯著低于對照組[RR=0.40，95%CI(0.24～0.65)，P<0.05](見圖2)；各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

2.2.3 對中度肌陣攣的影響

共納入6 個RCT[15-20]，Meta分析結(jié)果顯示：預(yù)注布托啡諾組肌陣攣發(fā)生率顯著低于對照組[RR=0.14，95%CI(0.08～0.27)，P<0.01](見圖3)；各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

2.2.4 對重度肌陣攣的影響

表1 納入研究的基本特征

Study or Subgroup為研究組；Odds Ratio為優(yōu)勢率；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M-H，F(xiàn)ixed，95%CI為M-H法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Total events為合計；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

Study or Subgroup為研究組；Odds Ratio為優(yōu)勢率；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M-H，F(xiàn)ixed，95%CI為M-H法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Total events為合計；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

共納入6 個RCT[15-20]，Meta分析結(jié)果顯示：預(yù)注布托啡諾組肌陣攣發(fā)生率顯著低于對照組[RR=0.04，95%CI(0.01～0.09)，P<0.01](見圖4)；各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

2.2.5 對惡心嘔吐發(fā)生率的影響

Study or Subgroup為研究組；Odds Ratio為優(yōu)勢率；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M-H，F(xiàn)ixed，95%CI為M-H法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Total events為合計；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

Study or Subgroup為研究組；Odds Ratio為優(yōu)勢率；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M-H，F(xiàn)ixed，95%CI為M-H法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Total events為合計；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

共納入4 個RCT[15，18-20]，Meta分析結(jié)果顯示：預(yù)注布托啡諾組惡心嘔吐發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=3.00，95%CI(0.32～28.42)，P=0.34](見圖5)；各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

2.2.6 對頭暈發(fā)生率的影響

共納入4 個RCT[15，18-20]，Meta分析結(jié)果顯示：預(yù)注布托啡諾組頭暈發(fā)生率與對照組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=7.00，95%CI(0.88～55.98)，P=0.07](見圖6)；各研究間行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

2.3 敏感性分析

由于肌陣攣、輕度肌陣攣、中度肌陣攣、重度肌陣攣、惡心嘔吐和頭暈發(fā)生率等結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性都較小，本研究采用了固定模型進(jìn)行Meta分析，為排除發(fā)表偏倚，在隨機(jī)模型下，分別對各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)Meta分析結(jié)果均未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變(見表2)，提示效應(yīng)指標(biāo)評價結(jié)果穩(wěn)定可靠。

3 討 論

本Meta分析最終納入6 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，共計608 例患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)注布托啡諾組患者的肌陣攣發(fā)生率明顯低于對照組，且不同程度的肌陣攣發(fā)生率均低于對照組；預(yù)注布托啡諾組患者術(shù)后惡心嘔吐和頭暈發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示預(yù)注布托啡諾能有效預(yù)防依托咪酯所致肌陣攣，并降低不同程度肌陣攣發(fā)生率，且不增加術(shù)后惡心嘔吐和頭暈等不良反應(yīng)。依托咪酯所致的肌陣攣是誘導(dǎo)麻醉過程中的一個常見并發(fā)癥，易對患者生命造成威脅。目前，關(guān)于依托咪酯引發(fā)肌陣攣的作用機(jī)制仍不清楚，較多研究認(rèn)為依托咪酯所致肌陣攣類似于驚厥性發(fā)作，其發(fā)生機(jī)制也類似于某種癲癇[21]；WANG等[22]研究認(rèn)為，大劑量依托咪酯可能抑制大腦皮層，從而導(dǎo)致肌陣攣；Kelsaka等[23]研究認(rèn)為，依托咪酯可能抑制中樞神經(jīng)網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，從而激活γ-氨基丁酸受體，發(fā)生自主神經(jīng)傳導(dǎo)；Li等[24]研究認(rèn)為性別、年齡和術(shù)前焦慮狀況等均為肌陣攣的影響因素。布托啡諾是一種混合型阿片受體激動-拮抗劑，主要通過結(jié)合和激活κ受體發(fā)揮抗抽搐作用，多年來在臨床上用于預(yù)防依托咪酯所致的肌陣攣。與芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼等μ-阿片受體激動劑相比，布托啡諾對預(yù)防依托咪酯所致的肌陣攣效果更好，且能減少呼吸抑制和胸部肌肉僵硬的發(fā)生[25]。布托啡諾預(yù)防依托咪酯所致肌陣攣的作用機(jī)制可能為激動κ受體，與具有抗肌肉陣攣?zhàn)饔玫纳窠?jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)N-甲基-D-天氡氨酸(NMDA)受體、γ-氨基丁酸、苯二氮卓偶聯(lián)受體系統(tǒng)和γ-氨基丁酸受體等發(fā)生相互作用，從而發(fā)揮預(yù)防作用。本Meta分析仍存在一定的局限性：納入研究總樣本量為608 例，樣本量較?。凰{入的人群均為中國人；所納入的研究中布托啡諾劑量和觀察期不一致；所納入的研究關(guān)于布托啡諾不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)如缺氧和吸入等較少，因此，關(guān)于布托啡諾預(yù)防依托咪酯所致肌陣攣的安全性還值得商榷。上述局限性可能影響Meta分析的可信度。因此，需要更多大樣本量的多中心、隨機(jī)化、雙盲對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)預(yù)注布托啡諾預(yù)防依托咪酯所致肌陣攣的效果，同時還需關(guān)注布托啡諾的安全性。

Study or Subgroup為研究組；Odds Ratio為優(yōu)勢率；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M-H，F(xiàn)ixed，95%CI為M-H法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Total events為合計；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

Study or Subgroup為研究組；Odds Ratio為優(yōu)勢率；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M-H，F(xiàn)ixed，95%CI為M-H法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Total events為合計；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

表2 納入研究的敏感性分析