順鉑聯(lián)合吉西他濱循環(huán)熱灌注化療對肝癌腹腔積液患者惡性腫瘤特異性生長因子、癌胚抗原水平的影響*

（河北省定州市人民醫(yī)院，河北 保定 073000）

原發(fā)性肝癌為常見惡性腫瘤，現(xiàn)階段多行手術治療，可有效改善患者的生存預后，但死亡率呈明顯上升趨勢[1]。多數(shù)患者確診時已發(fā)展至晚期，并可能合并腹腔積液，改善患者生存質量已成為目前治療的主要目標。原發(fā)性肝癌并腹腔積液患者病情較嚴重，其體內多種腫瘤標志物均處于異常表達狀態(tài)[2]。惡性腫瘤特異性生長因子（TSGF）與惡性腫瘤血管增生密切相關，其在診斷評估惡性腫瘤時具有較高的特異性及敏感度，并與病情密切相關[3]。癌胚抗原（CEA）是腫瘤患者體內常見的糖蛋白，是胎兒細胞和腫瘤組織的共有抗原，除胚胎腫瘤組織外，在成人多種腫瘤組織中均有CEA表達，腫瘤患者體內CEA處于增高狀態(tài)，并與腫瘤基因的變化密切相關[4]。原發(fā)性肝癌腹腔積液患者體內TSGF及CEA水平均處于異常增高狀態(tài)，且與病情密切相關[5]。順鉑聯(lián)合吉西他濱循環(huán)熱灌注是治療腫瘤腹腔積液的主要手段，但其對腫瘤標志物的影響鮮有報道。本研究中探討了順鉑聯(lián)合吉西他濱循環(huán)熱灌注化療對肝癌腹腔積液患者TSGF和CEA水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：原發(fā)性肝癌并腹腔積液；順鉑聯(lián)合紫杉醇化療后復發(fā)或進展；CT或B超檢查發(fā)現(xiàn)至少1處可測量病灶。

排除標準：嚴重肝腎異常；腹腔灌注和化療不耐受者。

病例選擇與分組：選取我院2016年1月至2019年1月收治的原發(fā)性肝癌腹腔積液患者80例，隨機分為觀察組和對照組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n=40)Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=40）

1.2 方法

觀察組患者治療前排空膀胱，采用B超定位腹腔穿刺置管位置，放凈腹腔積液，VR-TRG-Ⅰ型體腔熱灌注系統(tǒng)進行高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療干預，給予順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20040812，規(guī)格為每支 2 mL ∶10 mg）80 mg，加入 3 L 0.9%氯化鈉注射液，設定溫度43℃，并持續(xù)灌注60min，然后腹腔注射順鉑60 mg，夾閉24 h，每15 min變化1次體位，使藥液彌散充分；腹腔注射結束后第5天進行靜脈化療方案干預，給予注射用吉西他濱（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20093404，規(guī)格為每支以吉西他濱計1.0 g）1 g/m2，加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注30 min，每周1次，持續(xù)干預2周；給予注射用卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H10920028，規(guī)格為每支0.1 g），依照血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）5.0計算劑量，用250 mL葡萄糖注射液溶解，靜脈滴注1次。對照組患者放凈腹腔積液后不進行腹腔灌注，觀察組同期行靜脈化療。2組化療前靜脈滴注鹽酸格拉司瓊注射液（華潤雙鶴利民藥業(yè)＜濟南＞有限公司，國藥準字H20045048，規(guī)格為每支以格拉司瓊計3 mL∶3 mg）3 mg，每日1次，并給予護肝、補液支持治療。兩組均以3周為1個治療周期，共治療3個周期。

1.3 觀察指標與療效判定標準

臨床療效包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。CR：腹腔積液完全消失，且維持1個月以上；PR：腹腔積液減少＞50%，維持4周及以上；SD：腹腔積液增多≤25%或減少≤50%；PD：癥狀加重或腹腔積液增多＞25%，總有效=CR+PR。采用卡氏生活質量評分法（KPS）[6]評價患者生活質量，包括改善、穩(wěn)定、下降。改善：KPS評分增加≥10分；穩(wěn)定：KPS評分減少10分以內；下降：KPS評分減少≥10分。依照世界衛(wèi)生組織（WHO）化療毒副反應標準[7]評估不良反應，分為0～Ⅳ度，包括血液毒性、腎毒性、肝毒性、超敏反應、心臟毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道反應。治療前后采集患者空腹靜脈血，離心，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中TSGF和CEA水平，所用試劑盒均購自杭州聯(lián)科生物技術股份有限公司，并嚴格遵照試劑盒說明書操作。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者腹腔積液控制情況比較[例（%)，n=40]Tab.2 Comparison of control of peritoneal effusion between the two groups[case（%），n=40]

表3 兩組患者生活質量比較[例（%），n=40]Tab.3 Comparison of quality of life between the two groups[cases（%），n=40]

表4 兩組患者TSGF及CEA水平比較（±s）Tab.4 ComparisonofTSGFandCEA levelsbetweenthetwo groups（±s）

表4 兩組患者TSGF及CEA水平比較（±s）Tab.4 ComparisonofTSGFandCEA levelsbetweenthetwo groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05.

組別TSGF（U/mL） CEA（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對照組t值P值73.84±8.74 74.01±9.38 0.101 0.920 34.84±5.83*55.13±7.05*15.409 0.000 17.94±4.16 18.03±3.29 0.092 0.927 4.02±0.89*8.39±1.21*14.342 0.000

3 討論

目前治療肝癌時主要選擇清除腫瘤細胞為主的手術方案，且術后多配合使用鉑類、紫杉醇類藥物作為一線化療方案干預[8]。隨著原發(fā)肝癌患者病情的進展，可能導致病灶出現(xiàn)遠處轉移，甚至出現(xiàn)胸腹腔積液，治愈可能性較低，多采用姑息性化療為主，旨在減輕癥狀的同時控制病情[9]。目前，一線化療方案失敗肝癌患者可選擇適當?shù)亩€治療方案（如吉西他濱、多西他賽、鉑類等）[10]。肝癌患者術后化療臨床復發(fā)率仍較高，并可能出現(xiàn)大量腹腔積液，腹腔化療逐漸成為治療腹腔積液的重要手段。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例（%），n=40]Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=40]

熱療已成為手術、生物治療、化療、放療等治療方法后的重要治療手段。一般情況下，熱療時患者體溫多升高至40～42℃[11]。正常組織和腫瘤組織對溫度的耐受程度不同，加熱至40～43℃時腫瘤細胞多已被殺傷，而正常細胞多不受影響[12]。全身熱療可有效殺滅和抑制轉移病灶，并激活體內抗腫瘤免疫細胞活性。此外，腹腔熱灌注化療可有效結合熱療與腹腔化療，避免腹盆腔局部種植和復發(fā)轉移的同時顯著提高腹腔內藥物濃度，并有效排出脫落的腫瘤細胞和組織[13]。多數(shù)化療藥物均經(jīng)門靜脈系統(tǒng)吸收，腹腔熱灌注化療促進對門靜脈內癌細胞和肝內微小轉移灶的干預治療，減少體循環(huán)藥物量，減輕不良反應[14]。采用腹腔熱灌注對腹腔積液干預后，可有效改善腹腔積液及腫瘤控制率，提高遠期生存率[15]。

本研究結果顯示，順鉑聯(lián)合吉西他濱循環(huán)熱灌注化療可顯著提高肝癌腹腔積液患者的治療有效率，并改善患者生活質量。治療后，兩組患者的TSGF及CEA水平均明顯降低，且觀察組顯著低于對照組。CEA是癌胚抗原特性決定簇糖蛋白，是體內重要的廣譜腫瘤標志物，通過檢測CEA水平可有效評估病情。TSGF的表達與腫瘤細胞侵犯胸膜、惡性腫瘤胸腔積液的產生均密切相關，可作為評估病情的重要指標。采用順鉑聯(lián)合吉西他濱循環(huán)熱灌注化療方案干預，可有效實現(xiàn)控速、控溫的效果，殺傷腫瘤細胞；順鉑屬非特異性細胞周期藥物，可有效抑制腫瘤細胞復制；吉西他濱屬重要的抗代謝抗腫瘤藥物，可有效通過嘧啶核苷酸磷酸化酶起到細胞毒作用，抑制DNA合成，并抑制腫瘤細胞生長。

綜上所述，采用順鉑聯(lián)合吉西他濱循環(huán)熱灌注化療方案治療肝癌腹腔積液，可有效改善患者病情，降低TSGF和CEA水平。但本研究中臨床樣本量較少，后續(xù)研究需對患者進行長期隨訪。