補(bǔ)腎法對(duì)照鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

楊 靜，岳文華，王 凌

阿爾茨海默病(AD)是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆癥最常見(jiàn)的類型[1]。主要表現(xiàn)為記憶、語(yǔ)言和行為生活能力逐漸下降。目前具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，以淀粉樣β(Aβ)假說(shuō)為主。針對(duì)AD治療主要應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑和谷氨酰胺受體拮抗劑等，這些治療可一定程度短暫緩解認(rèn)知功能下降，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)病程，且均有不同程度副反應(yīng)[2]。多奈哌齊是一種具有高度選擇性和長(zhǎng)效性的膽堿酯酶抑制劑，主要通過(guò)抑制腦內(nèi)乙酰膽堿降解，來(lái)優(yōu)化記憶區(qū)神經(jīng)傳導(dǎo)，也是目前公認(rèn)的治療輕中度AD的特效藥物，相對(duì)其他已上市的藥物，副作用較輕[3]。隨著人口老齡化進(jìn)程加快，AD患病人數(shù)逐年增加，然而新藥研究頻頻受挫，有效治療進(jìn)展甚微[4]。中醫(yī)藥治療AD在理論和臨床上都積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，AD的中醫(yī)病機(jī)表現(xiàn)為髓海不足、神機(jī)失用，腎、髓、腦三者互相影響，腎為根本。故本研究旨在評(píng)價(jià)補(bǔ)腎法與鹽酸多奈哌齊片治療AD的臨床療效和安全性，為臨床用藥提供診療思路。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入文獻(xiàn)為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，不限盲法實(shí)施情況，不限中文、英文。②診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病、語(yǔ)言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)》(NINCDS-ADRDA)或《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM-Ⅳ)等；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》等，其病例來(lái)源、年齡、性別及病程不限。③干預(yù)措施。補(bǔ)腎法組運(yùn)用補(bǔ)腎法，病人所用方(湯)治法中明確提到“補(bǔ)腎”“益腎”“填精”或“滋陰”，對(duì)納入文獻(xiàn)的方劑劑型、劑量及療程不做要求；多奈哌齊組均服用鹽酸多奈哌齊片，不限劑量。④結(jié)局指標(biāo)，包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)評(píng)分、日常生活能力量表(ADL)評(píng)分、阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表-認(rèn)知分表(ADAS-cog)評(píng)分、中醫(yī)證候療效及中醫(yī)證候積分、不良反應(yīng)等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT；②輕度認(rèn)知損害或其他癡呆類型；③多奈哌齊組不符合分組要求；④補(bǔ)腎法組聯(lián)合其他治療方法和多奈哌齊組非鹽酸多奈哌齊片治療；⑤無(wú)明確西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥數(shù)據(jù)缺失或重復(fù)文獻(xiàn)；⑦綜述或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)。

1.2 資料收集 通過(guò)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、EMbase、PubMed和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，并收納符合要求的RCT。檢索日期自各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年2月11日。檢索方式為主題詞結(jié)合關(guān)鍵詞。為確保檢索資源全面，提取已包括在文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括阿爾茨海默病，老年癡呆癥，補(bǔ)腎、湯、方、膠囊、丸、顆粒；英文檢索策略如下：

#1 Randomized controlled trial

#2 controlled clinical trail

#3 Chinese medicine treatment

#4 #1 OR #2 AND #3

#5 Alzheimer′s disease

#6 Senile Dementia

#7 #5 OR #6

#8 #4 AND #7

1.3 評(píng)價(jià)方法

1.3.1 資料提取 由兩位研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，進(jìn)行資料互換對(duì)比，出現(xiàn)爭(zhēng)議時(shí)請(qǐng)求第三方人員協(xié)助處理。主要資料信息包括入選研究的作者姓名、發(fā)表時(shí)間、研究類型、樣本數(shù)量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)及評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的其他因素。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，內(nèi)容涉及是否為隨機(jī)、有無(wú)分配方案隱藏、盲法實(shí)施情況、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、是否存在研究結(jié)果的選擇性報(bào)告或其他偏倚來(lái)源。每項(xiàng)內(nèi)容分為“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”3個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。兩位評(píng)價(jià)員根據(jù)上述內(nèi)容進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果有異議時(shí)由專業(yè)人員評(píng)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用RevMan 5.3軟件分析整理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料效應(yīng)指標(biāo)以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示，計(jì)量資料效應(yīng)指標(biāo)以加權(quán)均方差(MD)表示，采用95%置信區(qū)間 (CI)表示，結(jié)合I2和P值檢測(cè)文獻(xiàn)異質(zhì)性，若I2≤50%和P>0.10，則說(shuō)明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性差異不顯著，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2>50%和P≤0.10，則說(shuō)明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性存在，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)220篇，初篩得到156篇，再次篩選最終獲得14篇[5-18]，且均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征 納入的14篇[5-18]文獻(xiàn)，總計(jì)研究對(duì)象846例，其中補(bǔ)腎法組425例，多奈哌齊組421例。納入研究文獻(xiàn)的基本特征及和藥物組成見(jiàn)表1、表2。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入研究文獻(xiàn)的干預(yù)措施治法及藥物組成

2.3 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入本研究的14篇[5-18]文獻(xiàn)中，4篇[6-7，9，18]文獻(xiàn)提及隨機(jī)數(shù)字表法，余10篇[5，8，10-17]文獻(xiàn)僅有“隨機(jī)”字樣，無(wú)具體分組方法；分配方案隱藏性質(zhì)均不明確；4篇[8，14-16]文獻(xiàn)實(shí)施雙盲，余10篇[5-7，9-13，17-18]文獻(xiàn)未提及盲法；數(shù)據(jù)完整并且無(wú)選擇性結(jié)局報(bào)告；其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。所有研究符合基線相似性。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果分布

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 MMSE評(píng)分 納入文獻(xiàn)中有13篇[5-13，15-18]文獻(xiàn)以MMSE評(píng)分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，療程分布以3個(gè)月和6個(gè)月為主，故納入10篇[5-10，12-13，15-16]文獻(xiàn)進(jìn)行了分析，共計(jì)630例病人，其中補(bǔ)腎法組317例，多奈哌齊組313例。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.03，I2=52%)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示：治療3個(gè)月后MMSE評(píng)分[MD=0.64，95%CI(0.07，1.20)，P=0.03]，治療6個(gè)月后MMSE評(píng)分[MD=1.17，95%CI(0.15，2.20)，P=0.02]差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示補(bǔ)腎法與應(yīng)用鹽酸多奈哌齊治療AD比較，對(duì)MMSE評(píng)分改善更明顯。詳見(jiàn)圖4。

圖4 兩組MMSE評(píng)分比較的森林圖

2.4.2 ADL評(píng)分 納入文獻(xiàn)中有10篇[5-13，15]文獻(xiàn)以ADL評(píng)分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，療程分布以3個(gè)月和6個(gè)月為主，故納入9篇[5-10，12-13，15]文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，共計(jì)562例病人，其中補(bǔ)腎法組283例，多奈哌齊組279例。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.06，I2=46%)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示：治療3個(gè)月后ADL評(píng)分合并效應(yīng)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.54，95%CI(-1.18，0.09)，P=0.09]；治療6個(gè)月后ADL評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.30，95%CI(-2.27，-0.33)，P=0.009]，提示隨著治療療程延長(zhǎng)，補(bǔ)腎法組能明顯改善病人的ADL評(píng)分。詳見(jiàn)圖5。

圖5 兩組ADL評(píng)分比較的森林圖

2.4.3 ADAS-cog評(píng)分 納入文獻(xiàn)中有4篇[6-7，10，13]文獻(xiàn)以ADAS-cog評(píng)分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，共計(jì)244例，其中補(bǔ)腎法組123例，多奈哌齊組121例。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示：治療3個(gè)月后ADAS-cog評(píng)分[MD=-0.80，95%CI(-2.16，0.56)，P=0.25]和治療6個(gè)月后ADAS-cog評(píng)分[MD=-4.69，95%CI(-16.14，6.75)，P=0.42]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示補(bǔ)腎法對(duì)比多奈哌齊片治療AD對(duì)ADAS-cog評(píng)分改善不明顯。詳見(jiàn)圖6。

圖6 兩組ADAS-cog評(píng)分比較的森林圖

2.4.4 中醫(yī)證候療效 納入文獻(xiàn)中有4篇[5，10-11，14]文獻(xiàn)涉及中醫(yī)證候療效，共計(jì)196例，其中補(bǔ)腎法組97例，多奈哌齊組99例。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.29，I2=19%)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示：中醫(yī)證候療效合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.61，95%CI(1.24，2.10)，P=0.000 3]，表明補(bǔ)腎法組治療效果優(yōu)于鹽酸多奈哌齊組。詳見(jiàn)圖7。

圖7 兩組中醫(yī)證候療效比較的森林圖

2.4.5 中醫(yī)證候積分 納入文獻(xiàn)中有4篇[6，11，13，15]文獻(xiàn)涉及中醫(yī)證候積分，共計(jì)212例，其中補(bǔ)腎法組108例，多奈哌齊組104例。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=93%)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示：中醫(yī)證候積分合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.70，95%CI(-8.97，-0.43)，P=0.03]，表明補(bǔ)腎法組對(duì)比多奈哌齊組治療AD能明顯改善中醫(yī)證候積分。詳見(jiàn)圖8。

圖8 兩組中醫(yī)證候積分比較的森林圖

2.5 不良反應(yīng)分析 本研究有7篇[5，7-9，11，16-17]文獻(xiàn)提到不良反應(yīng)，3篇[10，13，18]文獻(xiàn)提到安全性檢測(cè)。在不良反應(yīng)描述中僅1篇[16]文獻(xiàn)提到1例病人服用中藥后出現(xiàn)肝臟損害，多奈哌齊組無(wú)不適，1篇[9]文獻(xiàn)提到兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2篇[8，17]文獻(xiàn)提及多奈哌齊組不良事件發(fā)生率均高于補(bǔ)腎法組，3篇[5，7，11]文獻(xiàn)明確提到兩組用藥均無(wú)不良反應(yīng)。3篇[10，13，18]文獻(xiàn)安全性檢測(cè)顯示多奈哌齊組出現(xiàn)不同程度副作用，補(bǔ)腎法組均無(wú)不良反應(yīng)。4篇[6，12，14-15]文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)和安全性檢測(cè)。

2.6 發(fā)表偏倚分析 納入文獻(xiàn)中以MMAE評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)的有13篇文獻(xiàn)，縱坐標(biāo)為效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤差，橫坐標(biāo)為每個(gè)研究的效應(yīng)量MD的對(duì)數(shù)值，繪制漏斗圖所示，圖形左右散點(diǎn)分布對(duì)稱性稍差，提示有發(fā)表偏倚可能，分析可能與文獻(xiàn)研究方法質(zhì)量等有關(guān)。以ADL作為評(píng)價(jià)指標(biāo)的有10篇文獻(xiàn)，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析繪制漏斗圖，顯示分布呈非對(duì)稱性，表明存在發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖9、圖10。其他結(jié)局指標(biāo)納入研究?jī)H有4項(xiàng)，樣本量不足。

圖9 MMSE評(píng)分漏斗圖

圖10 ADL評(píng)分漏斗圖

3 討 論

AD已成為全球重要的醫(yī)療問(wèn)題，其發(fā)病與衰老呈正相關(guān)，起病方式隱匿，給家庭和社會(huì)造成了沉重負(fù)擔(dān)[19]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，65歲以上人群患AD概率為5%，85歲以上老人則增長(zhǎng)至20%，有數(shù)據(jù)推測(cè)到2050年，全世界患AD人數(shù)將達(dá)到1.315億人[20]。為此，全世界都在努力攻克這一難題。

中醫(yī)學(xué)對(duì)癡呆的描述可散見(jiàn)“健忘”“癲疾”“呆病”或“癡呆”等[21]，始見(jiàn)于《靈樞·海論》曰：“髓海不足則腦轉(zhuǎn)耳鳴……懈怠安臥?！逼洳∥辉谀X，相關(guān)臟腑有心、肝、脾、肺和腎，病屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛表現(xiàn)為腎精虧虛、髓海失養(yǎng)，標(biāo)實(shí)表現(xiàn)為痰瘀阻滯腦絡(luò)，致病因素有年老體虛、情志損傷、慢性疾病消耗等[22]。明·彭用光在《體仁匯編》中所言：“腎受精氣故神生焉，傳曰聚精會(huì)神此也”，論述了腎的重要性，腎為水火之宅，主一身陰陽(yáng)，腎陰陽(yáng)充足，五臟六腑得以充養(yǎng)才能發(fā)揮其作用。若腎臟衰弱，影響五臟六腑功能，不能運(yùn)行氣血，不能營(yíng)養(yǎng)腦髓，則易見(jiàn)健忘、智力減退、行為異常等[23]。本Meta研究以補(bǔ)腎法為主，研究方劑所用藥物多以石菖蒲、熟地黃、淫羊藿、肉蓯蓉為主，大量文獻(xiàn)表明石菖蒲具有改善記憶缺失的作用，故為治療癡呆組方高頻藥物，因AD屬本虛標(biāo)實(shí)，其次用藥多以補(bǔ)虛藥物為主。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的14篇RCT中，共計(jì)846例觀察對(duì)象。本研究結(jié)果顯示：補(bǔ)腎法治療AD能夠改善MMSE評(píng)分和中醫(yī)證候積分，且在中醫(yī)療效方面，補(bǔ)腎法組較多奈哌齊組治療效果好，也表明療程的長(zhǎng)短能影響ADL評(píng)分，補(bǔ)腎法組治療時(shí)間越長(zhǎng)，療效越好，但ADAS-cog評(píng)分間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不良反應(yīng)方面，補(bǔ)腎法組不良反應(yīng)事件較少，安全性更高。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在的問(wèn)題有：僅4篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)數(shù)字表法，余10篇文獻(xiàn)分組及隱藏實(shí)施方案不明確，隨訪和病例脫落數(shù)據(jù)不完整，臨床證據(jù)等級(jí)偏低；文獻(xiàn)研究樣本量偏小，存在發(fā)表偏倚；試驗(yàn)療程偏短，不足以評(píng)判長(zhǎng)期效果及預(yù)后療效；納入文獻(xiàn)均為已發(fā)表的陽(yáng)性試驗(yàn)，不排除遺漏部分未見(jiàn)報(bào)告的陰性試驗(yàn)。

綜上所述，補(bǔ)腎法治療AD具有確切臨床治療效果，且安全性較好，但小樣本研究不足以令人信服，在未來(lái)探究中醫(yī)藥治療AD的優(yōu)勢(shì)上，需要更多大樣本、試驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)范的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，為臨床用藥提供依據(jù)。