益氣養(yǎng)血湯聯(lián)合多奈哌齊對(duì)帕金森病病人腦神經(jīng)遞質(zhì)水平和認(rèn)知電位P300的影響

張文青，杜菊梅，顏 江，李彩霞，梁風(fēng)俊

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多發(fā)于60以上的老年人，與年齡、環(huán)境和遺傳等因素有關(guān)，其確切機(jī)制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為可能機(jī)制在于人體黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元、酪氨酸氧化酶和多巴脫羧酶活力、紋狀體多巴胺遞質(zhì)水平隨年齡增長逐漸減少[1-2]。臨床主要表現(xiàn)為肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩、吞咽困難、言語障礙等，嚴(yán)重影響病人的日常生活[3]。目前臨床以藥物治療為主，常采用抗膽堿能藥等恢復(fù)紋狀體多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)系統(tǒng)平衡，繼而改善癥狀。PD屬中醫(yī)學(xué)“顫證”“痙病”范疇，孫思邈《備急千金要方》記載“積年八風(fēng)五痙，舉身蟬曳，不得轉(zhuǎn)側(cè)，行步跛蹙，不能收攝”，與PD臨床癥狀一致。其發(fā)病機(jī)制與氣血兩虛有關(guān)，中年以后臟腑氣血虧虛，精血俱耗，氣虛筋脈失于溫煦，血虛筋脈失于濡養(yǎng)，則拘緊僵直，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)，發(fā)為顫證，治療應(yīng)大補(bǔ)氣血、濡養(yǎng)筋脈。益氣養(yǎng)血湯由黃芪、黨參、當(dāng)歸等18味藥材組成，具有健脾益氣、養(yǎng)血補(bǔ)血的功效。目前已應(yīng)用于胃癌等疾病的治療[4]，但其用于治療PD病人的研究尚不多見。本研究以86例PD病人為研究對(duì)象，探討益氣養(yǎng)血湯聯(lián)合多奈哌齊對(duì)PD病人腦神經(jīng)遞質(zhì)水平和認(rèn)知電位P300的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月—2019年8月本院收治的PD病人86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[5]；符合《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[6]中氣血兩虛證辨證要點(diǎn)；年齡<80歲；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)[7]評(píng)分<26分；病人及家屬知情同意并簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、腎等重要器官功能障礙及老年癡呆、腦梗死；過敏體質(zhì)，有藥物禁忌證；治療依從性不佳。將病人分為兩組，每組43例。對(duì)照組，男24例，女19例；年齡62～78(69.43±6.71)歲；病程2～5(4.04±0.93)年；文化水平：小學(xué)及以下15例，初中22例，高中及以上6例。觀察組，男25例，女18例；年齡61～78(68.39±6.80)歲；病程2～6(4.13±1.12)年；文化水平：小學(xué)及以下例18例，初中21例，高中及以上4例。兩組年齡、性別、病程、文化程度等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組病人均定期給予常規(guī)肢體訓(xùn)練、認(rèn)知功能訓(xùn)練及口服抗帕金森藥芐絲肼-左旋多巴(每次62.5～500 mg，每日2次或3次)等基礎(chǔ)治療，同時(shí)服用多奈哌齊(重慶植恩藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20010723)每次5 mg，1次/日。觀察組另給予益氣養(yǎng)血湯治療，組方：黃芪30 g，黨參、茯苓、黃精、炒麥芽、白術(shù)、麥門冬、當(dāng)歸、炒谷芽、熟地黃、酸棗仁各15 g，石斛、干姜、陳皮、半夏各10 g，柏子仁、甘草、五味子各6 g。1劑/日，分3次服用。兩組病人治療周期均為2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候療效：參照《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[6]制定中醫(yī)證候積分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，主癥為健忘、神疲乏力、腰膝酸軟；次癥為自汗、便溏、心悸、面唇蒼白、舌淡胖、脈遲緩，主癥每項(xiàng)分值0～4分，次癥每項(xiàng)分值0～3分，總分為30分。②采用帕金森病綜合評(píng)分表(UPDRS)[8]評(píng)價(jià)兩組病人治療前后的病情，包括精神狀態(tài)、日常生活能力及運(yùn)動(dòng)功能等17項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)分值0～5分，總分越高代表病情越重。③采用腦電超慢漲落分析儀(北京同仁光電技術(shù)公司)測(cè)量兩組病人治療前后的腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)及多巴胺(DA)水平，采用腦電信號(hào)表示腦神經(jīng)遞質(zhì)活躍度。要求病人處于清醒、安靜、閉目狀態(tài)，在F3、F4、F7、F8、C3、C4、T5、T6、P3、P4、O1、O2放置電極，測(cè)定病人18 min內(nèi)的腦電信號(hào)，經(jīng)模數(shù)轉(zhuǎn)換后得到病人5-HT、NE及DA水平。④采用腦電誘發(fā)電位儀(Keypoint)，設(shè)置750 Hz及2 000 Hz的低高頻刺激，測(cè)量病人的P300潛伏期和波幅。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：UPDRS評(píng)分減少量≥50%；有效：UPDRS評(píng)分減少量≥20%；無效：UPDRS評(píng)分減少量<20%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為95.35%，明顯高于對(duì)照組的81.40%(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分及UPDRS評(píng)分比較 治療前兩組中醫(yī)證候積分及UPDRS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組中醫(yī)證候積分、UPDRS評(píng)分均降低(P<0.05)，且觀察組中醫(yī)證候積分、UPDRS評(píng)分較對(duì)照組低(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分及UPDRS評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后腦神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 治療前兩組腦內(nèi)5-HT、NE及DA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組5-HT、NE及DA水平均升高(P<0.05)，且觀察組5-HT、NE及DA水平較對(duì)照組高(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組腦內(nèi)5-HT、NE及DA水平比較(±s) 單位：MHz

2.4 兩組治療前后P300比較 治療前兩組P300潛伏期及波幅比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組潛伏期明顯縮短(P<0.05)、波幅明顯升高(P<0.05)，且觀察組潛伏期較對(duì)照組縮短(P<0.05)，波幅較對(duì)照組高(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組P300潛伏期、波幅比較(±s)

3 討 論

PD病人受年齡、環(huán)境及遺傳因素等的影響，機(jī)體的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失，紋狀體多巴胺含量降低，造成智能減退、健忘等認(rèn)知功能障礙，紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)系統(tǒng)平衡失調(diào)，產(chǎn)生震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少等癥狀。目前臨床主要采用多巴胺替代治療藥物和抗膽堿能藥物來調(diào)整遞質(zhì)失衡，改善病人運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知功能障礙。多奈哌齊是可逆性的中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，可通過抑制乙酰膽堿酯酶的活性，使突觸間隙乙酰膽堿分解減慢，提高乙酰膽堿水平，改善病人認(rèn)知功能。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣血虧虛、筋脈失養(yǎng)為PD的主要病機(jī)，飲食失節(jié)、勞倦過度、情志失調(diào)、憂慮內(nèi)傷或久病不復(fù)、耗損氣血，致氣血不足，腦神失養(yǎng)，筋脈失榮，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)而發(fā)為顫證[9]。臨床表現(xiàn)為頭搖肢顫，腰膝酸軟，面色咣白，表情淡漠，心悸健忘、眩暈、納呆、舌體胖大等。治療應(yīng)益氣養(yǎng)血、濡養(yǎng)筋脈。益氣養(yǎng)血湯具有健脾益氣、扶正祛邪的功效，葛麗娜等[10]研究表明益氣養(yǎng)血湯可增強(qiáng)老年非小細(xì)胞肺癌病人術(shù)后的免疫功能，改善臨床癥狀及生存質(zhì)量。

本研究應(yīng)用益氣養(yǎng)血湯聯(lián)合多奈哌齊治療PD，結(jié)果表明益氣養(yǎng)血湯聯(lián)合多奈哌齊可改善病人的臨床癥狀及認(rèn)知功能，提高療效。益氣養(yǎng)血湯中黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓健脾益氣；當(dāng)歸、熟地黃補(bǔ)血活血；黃精、麥門冬、石斛養(yǎng)陰生津；陳皮、半夏、干姜理氣健脾；酸棗仁、柏子仁、五味子養(yǎng)心安神。諸藥合用具有健脾益氣、補(bǔ)血生津的功效，可補(bǔ)氣生血，使氣旺血行，瘀祛絡(luò)通，諸癥自愈。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪具有增強(qiáng)免疫功能，提高機(jī)體耐缺氧能力，促進(jìn)機(jī)體代謝及改善記憶力等作用；當(dāng)歸具有促進(jìn)機(jī)體造血功能，增強(qiáng)免疫功能等作用；黨參具有改善血流動(dòng)力學(xué)、抗腦缺血損傷、改善腎功能等作用；白術(shù)具有保肝、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗氧化等作用；熟地黃具有延緩衰老、促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖等作用。線粒體功能障礙、鈣超載、免疫炎癥等氧化應(yīng)激反應(yīng)，能造成氧化性損傷，使多巴胺能神經(jīng)元凋亡，在PD疾病的進(jìn)程中起到重要作用[11-14]。因此，推測(cè)益氣養(yǎng)血湯改善PD臨床癥狀的原因與提高腦神經(jīng)元抗氧化能力、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能有關(guān)。P300是通過疊加技術(shù)從頭顱表面記錄大腦誘發(fā)電位來反映認(rèn)知過程中大腦的神經(jīng)電生理改變，可顯示認(rèn)知過程的神經(jīng)活動(dòng)，與顳中回、顳頂交界區(qū)和額葉內(nèi)側(cè)及外側(cè)功能有關(guān)，潛伏期表示對(duì)刺激的辨別速度，波幅表示對(duì)刺激進(jìn)行辨別時(shí)使用有效資源的廣度[15]。5-HT是一種吲哚衍生物，在大腦皮層及神經(jīng)突觸內(nèi)含量較高，具有調(diào)節(jié)情緒、記憶力等作用。NE是一種兒茶酚胺類激素，由腎上腺髓質(zhì)合成和分泌，可使全身各個(gè)系統(tǒng)的小動(dòng)脈、小靜脈血管收縮，血壓升高。DA是下丘腦和腦垂體腺中的一種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，可增強(qiáng)心肌收縮力，加快心率等。不同神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)P300潛伏期及波幅具有不同的影響。DA可使P300潛伏期縮短，NE可使波幅增加，5-HT可使?jié)摲诳s短，波幅增加。PD認(rèn)知功能障礙P300潛伏期延長，波幅降低[16]。益氣養(yǎng)血湯聯(lián)合多奈哌齊可使PD病人P300潛伏期縮短，波幅升高，提示益氣養(yǎng)血湯聯(lián)合多奈哌齊可提高大腦興奮性，改善病人的記憶力及注意力，推測(cè)其可能與腦內(nèi)5-HT、NE、DA含量升高有關(guān)，但具體機(jī)制仍需深入探究。益氣養(yǎng)血湯聯(lián)合多奈哌齊可改善PD病人的臨床癥狀及認(rèn)知功能。