可溶性ST2及其配體IL-33與疾病關系的研究進展*

胡蝶 浦春

1989年，日本學者TOMINAGA首次發(fā)現(xiàn)可溶性生長刺激表達基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）[1]。2002年，WEINBERG等首次闡述ST2與心肌細胞和心肌梗死的關系[2]，之后ST2的特異性配體白介素-33（interleukin-33，IL-33）被發(fā)現(xiàn)，兩者以ST2/IL-33信號通路的形式發(fā)揮作用。由于ST2的表達對心臟功能衰竭的診斷具有高靈敏度和特異性，因而其迅速成為心臟病學家研究的熱點。最初，研究發(fā)現(xiàn)在心臟損傷后IL-33與ST2結(jié)合可抑制心臟功能；近幾年，ST2與IL-33在心臟損傷、腎臟損傷和糖尿病等其他方面的作用潛能被進一步發(fā)掘。IL-33與ST2結(jié)合后還引發(fā)一系列細胞信號轉(zhuǎn)導，但其在炎癥發(fā)生、免疫反應中的作用機理尚未明了，因而深入探索ST2/IL-33在眾多疾病發(fā)生機制中的作用成為國內(nèi)外學者關注的焦點。本文對近年來ST2及其配體IL-33與疾病關系的研究進展進行綜述。

1 ST2與IL-33的生物學特征 編碼ST2的基因位于2號染色體長臂（2q12）；蛋白分子量為63kD，由556個氨基酸組成[3]。ST2主要有兩種形式：可溶性ST2（sST2）和跨膜形式ST2 (trans-membrane ST2，ST2L)。sST2是臨床上常見的心衰生物標志物，分泌過多的sST2會導致心肌纖維化[4]；ST2L與IL-33結(jié)合，對心臟起保護作用[4]。過去的研究發(fā)現(xiàn)，sST2可由心肌細胞、成纖維細胞、Th2細胞等產(chǎn)生，在肥大細胞上高表達。炎癥發(fā)生時，Th2細胞可產(chǎn)生sST2，并在其表面表達較低水平的ST2L，以適應不良的應激反應。

編碼IL-33的基因位于9號染色體短臂（9p41.1）；蛋白質(zhì)分子量為30 kD，由270個氨基酸組成[5]。其N末端具有參與細胞核定位的螺旋結(jié)構[6]，C末端為IL-1樣β三葉草結(jié)構，可與ST2結(jié)合[7]。IL-33在上皮細胞中高表達，也可在參與2型免疫應答的細胞如ILC2s中選擇性的表達。IL-33的分泌方式有2種：免疫細胞主動分泌和受損細胞被動排出[8]。其常在被切割后發(fā)揮生物活性，促進細胞存活，也可被一些炎性蛋白酶分解后發(fā)揮作用[8]。多項研究已證明IL-33與許多惡性腫瘤有關，在血液惡性腫瘤中，IL-33的作用似乎更加復雜，例如：在慢性粒細胞白血?。–ML）中IL-33可促進CD34+細胞的增殖[9]；在急性髓性白血?。ˋML）中IL-33可通過增加絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化來減少細胞凋亡[10]。

2 ST2/IL-33與疾病

2.1 ST2/IL-33與心臟相關疾?。盒呐K細胞外ST2水平失衡是心血管疾病的主要表現(xiàn)之一，其在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的變化情況逐漸成為近年來研究的熱點，目前已經(jīng)將sST2水平作為心臟壓力和纖維化的重要標志物。ST2的2種主要形式對心臟的作用大相徑庭。病理狀態(tài)下sST2作為一種誘餌與過多的IL-33結(jié)合，沉默ST2L/IL-33的信號轉(zhuǎn)導，促進組織纖維化，失去對心臟的保護作用[4]；生理狀態(tài)時ST2L可與心肌細胞釋放的IL-33結(jié)合，促進細胞存活、減少凋亡，起到促進心肌重塑的保護作用。ST2/IL-33在心臟疾病中發(fā)揮的作用如圖1。

圖1 ST2/IL-33在心臟疾病中發(fā)揮的作用

研究發(fā)現(xiàn)，ST2升高預示著有心衰加速發(fā)展的風險，也與慢性腎臟疾病患者心衰的發(fā)生有關，且與射血保留性心衰的關聯(lián)更強[11]。此外，DOLAPOGLU等研究發(fā)現(xiàn)，sST2在冠狀動脈搭橋術后左心室受損患者伴不良預后時水平較高[12]。此外，sST2水平升高與乳腺癌輔助放療患者3年內(nèi)心血管事件的發(fā)生有關[13]。ST2最初作為心臟相關的蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，而在近30年的研究中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)其在判斷疾病嚴重程度、預測心臟相關疾病不良預后等方面發(fā)揮巨大優(yōu)勢。

然而，現(xiàn)有的研究也發(fā)現(xiàn)sST2在某些疾病中并不能發(fā)揮其獨特的優(yōu)勢。FUDIM[14]等在對225例射血分數(shù)降低性心力衰竭和216例射血分數(shù)保留性心力衰竭患者的分析中發(fā)現(xiàn)，相比于sST2，NT-proBNP更適合作為心衰患者運動情況的指標，而sST2的水平可能與患者心肺健康的關聯(lián)性不強。TYMI?SKA[15]等比較了galectin-3（Gal-3）和sST2對ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者危險分層的預測能力，發(fā)現(xiàn)sST2不能作為心衰發(fā)展的獨立預測因子。因此，相比于其他心臟標志物，sST2的臨床價值還需要更多的研究支持。

急慢性心力衰竭是嚴重威脅人類健康的心臟終末期病變。研究證實，急性心力衰竭（acute heart failure, AHF）患者血清中sST2水平可有助于病情的判斷，且對老年AHF患者具有一定的預后價值[16]。同樣，sST2水平在對慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）患者的診斷及預后判斷中的作用也不容忽視[17]。了解了ST2/IL-33在心臟疾病發(fā)生機制中的作用后，具有靶向性的基因研究或許會成為今后研究的熱點和焦點。

2.2 ST2/IL-33與糖尿病：糖尿病是一種以血糖增高為特征的代謝性疾病，隨著疾病的進程可伴有全身多器官的病變。糖尿病慢性并發(fā)癥可出現(xiàn)全身多器官病變，糖尿病腎病是導致終末期腎衰的常見原因，其中30%～40%的患者為2型糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可以刺激腎臟巨噬細胞浸潤，最終導致腎損傷[8]。ELSHERBINY等發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腎臟組織中ST2/IL-33的激活與某些炎性細胞因子的激活有關[8]。

CANER[18]等人為了研究IL-33是否可以作為糖尿病腎病早期診斷的指標，將患者分為健康組、糖尿病無并發(fā)癥組以及糖尿病合并微量白蛋白尿組，分別檢測3組的IL-33水平，最終發(fā)現(xiàn)后兩組的IL-33水平均高于健康對照組，而后兩組的差異卻沒有統(tǒng)計學意義。該研究表明，IL-33水平的升高可能僅與糖尿病有關，而與腎臟損傷無關。此外，作為IL-33受體的sST2在糖尿病中的作用也逐漸被揭示，BEREZIN[19]提出sST2可能有助于2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者心血管事件的風險預測。FOUSTERIS[20]等發(fā)現(xiàn)高水平的sST2與T2DM具有較高的相關性，且與血糖控制也有一定的關系。但這并不代表sST2可以作為T2DM的治療靶點，因為在糖尿病病程中sST2水平的升高可能與血糖水平、炎癥反應有關。在糖尿病慢性并發(fā)癥如糖尿病腎病中，研究者發(fā)現(xiàn)腎臟病變的嚴重程度似乎與sST2的水平無關，但具體機制尚不清楚。盡管目前發(fā)表的ST2/IL-33和糖尿病腎病關系的研究相對較少，但ST2/IL-33與不同病程糖尿病腎病的關聯(lián)性及其相應機理值得進一步探索。

2.3 ST2/IL-33與腎臟疾病：sST2最初被視為是慢性腎臟疾?。╟hronic kidney diseases，CKD）進展的潛在標志物。BAO[21]等檢測了81例CKD患者血清sST2水平，發(fā)現(xiàn)其水平與疾病嚴重程度相關。而ALAM[22]等在檢測561例CKD患者的sST2和Gal-3水平時發(fā)現(xiàn)，Gal-3與慢性腎病進展有相關性，而sST2與其無相關性。有研究證明，sST2水平對于CKD患者血液透析濾過具有一定的預后價值，且與腎功能無關[23]。sST2具有在CKD進程中作為疾病活動性標記物的潛在作用，其在CKD發(fā)生發(fā)展中的作用機制可能將是未來研究的重點和難點。

sST2在終末期腎?。╡nd-sstage renal disease，ESRD）中表現(xiàn)出較高的預后價值。WANG[24]等對現(xiàn)有研究中的1924名參與者進行綜合分析，發(fā)現(xiàn)在血液透析的患者中sST2水平升高與預后顯著相關。在慢性腎病患者中，ST2與IL-33水平可能與累計生存率有關，而僅IL-33與腎功能進行性惡化有關。雖然ST2和IL-33在診斷腎臟疾病方面都至關重要，但前者似乎更具有預測價值[25]。sST2在終末期腎病患者血清中水平的升高與并發(fā)心臟衰竭的相關性，以及ST2與IL-33對慢性腎病患者的診斷價值等一系列問題都有待于進一步研究。

2.4 ST2/IL-33與變應性疾?。篠T2/IL-33介導的肥大細胞活化在變應性疾病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。ST2/IL-33通過激活核因子NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶介導肥大細胞產(chǎn)生細胞因子。IL-33還與第2組固有淋巴樣細胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2s）共同參與哮喘、過敏等多種疾病的免疫反應，其過程為暴露的過敏原刺激上皮細胞釋放警報蛋白IL-33，激活表達ST2的肥大細胞，并引發(fā)過敏反應[26]。ILC2s是近些年被發(fā)現(xiàn)的特殊淋巴細胞，分布在皮膚、肺、小腸等部位的黏膜表面，調(diào)節(jié)炎癥與修復。ILC2s主要介導早期免疫防御，在慢性阻塞性肺疾

?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）和過敏性鼻炎中，IL-33可促進ILC2s的增殖[27]，且通過ILC2s的快速響應，抑制ILC2s在過敏性氣道炎癥中發(fā)揮作用[28]。在此基礎上，將ST2/IL-33軸作為治療過敏性哮喘的關鍵靶點具有重要意義，研究ST2/IL-33與變應性疾病的相關性將有助于臨床了解疾病的發(fā)生機理并開展針對性治療。

2.5 ST2/IL-33與腫瘤：癌癥是全球第二大死因，而sST2和IL-33與癌癥密切相關。在胃癌中，BAI[29]等發(fā)現(xiàn)胃癌組織的sST2水平明顯低于癌旁組織，同時sST2水平降低可能與晚期腫瘤轉(zhuǎn)移有關。EISSMANN[30]等發(fā)現(xiàn)敲除IL-33基因可以抑制依賴肥大細胞的胃癌相關巨噬細胞，從而抑制腫瘤的生長。在對乳腺癌的研究中，發(fā)現(xiàn)IL-33可誘導自然殺傷細胞（NK細胞）活化來抑制小鼠乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移[31]。IL-33作為一種免疫相關因子，可以通過一系列免疫細胞最終影響腫瘤免疫，加強對IL-33的相關研究將有利于開辟腫瘤治療的新途徑。

調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）可促進組織傷口愈合而保證組織穩(wěn)態(tài)，多項研究發(fā)現(xiàn)，Treg細胞參與了ST2和IL-33的信號傳導。LI[32]等發(fā)現(xiàn)ST2參與Treg細胞介導的癌癥免疫抑制，同時，HATZIOANNOU[33]等發(fā)現(xiàn)缺乏IL-33的Treg細胞以抑制ST2的方式促進腫瘤消退。這表明ST2和IL-33可參與調(diào)節(jié)Treg細胞在特定部位的功能和作用，而ST2L/IL-33對Treg細胞的調(diào)節(jié)作用是否會在sST2水平較高時消失仍需要進一步探索。

3 展望 在過去的眾多研究中，sST2已經(jīng)被證實是炎癥和纖維化的標志，可以反映心臟衰竭的動態(tài)變化，還參與心臟應激和重塑，其作為心衰患者的預后標志物，連續(xù)監(jiān)測可提高臨床對疾病病程的把握。雖然sST2及其配體IL-33目前已經(jīng)被批準用于臨床對心衰患者的輔助診斷，但sST2/IL-33在更多未知領域中的巨大潛能還有待開發(fā)。sST2作為一種新型生物標志物已逐漸被揭開神秘的面紗，然而其與多種疾病發(fā)病機制的相關性還有待于更進一步的研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突