新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎與輸血相關(guān)性研究附3例報(bào)告

朱彥虹 胡曉琳 陳玲

隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）救治技術(shù)發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率大大提高，但壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing Enterocolitis，NEC）仍然是早產(chǎn)兒最常見的嚴(yán)重胃腸急癥，死亡率高，并發(fā)癥多，故早期認(rèn)識(shí)和積極治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。NEC的病因復(fù)雜，除了主要的早產(chǎn)、低出生體重、感染、喂養(yǎng)方式不當(dāng)、缺血缺氧及腸道黏膜屏障損傷等因素[1]，近來一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)輸血可能是導(dǎo)致NEC的危險(xiǎn)因素之一[2-4]，早期診斷、積極治療及預(yù)防是提高患兒生存率的必要方法。本文通過分析總結(jié)我院3例輸血相關(guān)性壞死性小腸結(jié)腸炎（transfusion associated necrotizing enterocolitis，TANEC）患兒臨床資料，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，探討該病的臨床特點(diǎn)及相關(guān)發(fā)病機(jī)制，以便臨床醫(yī)生提高對(duì)NEC認(rèn)識(shí)并有利于早期防治NEC。

臨床資料

1 病例一 患兒母親系G4P1，孕26W，患兒于我院剖宮產(chǎn)娩出，出生體重780 g，出生Apgar評(píng)分1分鐘4分，5分鐘6分?；純撼龊笥枰苑闻荼砻婊钚晕镔|(zhì)治療2次（120 mg/次），有創(chuàng)呼吸機(jī)支持7 d，CPAP輔助呼吸23 d。生后第3 d開始母乳喂養(yǎng)，加奶順利，于第16 d加用母乳強(qiáng)化劑，第20 d（體重980 g，奶量20 mL/次，每3小時(shí)喂養(yǎng)1次）出現(xiàn)頻繁血氧飽和度下降并腹脹，腹部平片顯示部分腸管積氣、擴(kuò)張（圖1）；血常規(guī)顯示白細(xì)胞17.26×109/L，紅細(xì)胞2.79×1012/L，血紅蛋白91 g/L、紅細(xì)胞壓積26.9%；C反應(yīng)蛋白＜0.5 mg/L。予以輸注懸浮紅細(xì)胞20 mL、給氧、開塞露灌腸及繼續(xù)母乳喂養(yǎng)（20 mL/次，每3小時(shí)喂養(yǎng)1次）的治療后患兒腹脹明顯好轉(zhuǎn)?；純河谏?3 d（糾正胎齡32 W+1，體重1460 g），達(dá)全腸道喂養(yǎng)（全強(qiáng)化母乳，26 mL/次，每3小時(shí)一次），因血常規(guī)提示貧血（白細(xì)胞6.82×109/L、紅細(xì)胞2.65×1012/L、血紅蛋白84 g/L、紅細(xì)胞壓積 25.6%），予以輸注懸浮紅細(xì)胞20 mL/kg糾正貧血。第2天（輸血后13 h）發(fā)現(xiàn)頻繁呼吸暫停、腹脹、腹部聽診腸鳴音消失并排鮮血樣大便1次，行動(dòng)態(tài)腹部平片（圖2）提示腸腔積氣、腸壁間隙增寬、部分腸袢固定。診斷為壞死性小腸結(jié)腸炎，予禁食、胃腸減壓、抗感染（美羅培南、替考拉寧、奧硝唑）及對(duì)癥支持治療。患兒腹脹不能緩解，腹圍持續(xù)增長(zhǎng)，于第4天行手術(shù)治療（回腸單筒造瘺術(shù)），術(shù)中診斷：結(jié)腸穿孔，彌漫性腹膜炎，術(shù)后病理回報(bào)：（乙狀結(jié)腸）腸肌間及黏膜下神經(jīng)叢數(shù)量略少，節(jié)細(xì)胞數(shù)量略少且不成熟。術(shù)后腹脹緩解，于生后96 d，糾正胎齡39 W +6，體重2.49 kg（3rd～10th），達(dá)全腸道喂養(yǎng)后，帶造瘺口出院。出院后患兒按計(jì)劃至我院門診隨訪，糾正月齡3月NBNA評(píng)分39分，身高、體重、頭圍每次均在3rd～10th百分位。于2019年9月27日行回腸造口閉合術(shù)，術(shù)后病理提示“腸神經(jīng)元發(fā)育不良”。

圖1 病例一患兒生后20 d腹部平片

圖2 病例一患兒生后43 d輸血后24 h腹部平片

2 病例二 患兒母親系G1P2，孕27 W+4，雙胎，患兒于我院順產(chǎn)娩出，出生體重1200 g，出生Apgar評(píng)分1分鐘6分，5分鐘6分?；純撼龊罅⒓从枰苑闻荼砻婊钚晕镔|(zhì)治療2次（分別為240 mg和120 mg），有創(chuàng)呼吸機(jī)支持2 d，CPAP輔助呼吸12 d。生后第2天開始母乳喂養(yǎng)，第15天加用母乳強(qiáng)化劑，生后第26天達(dá)到全腸道母乳全強(qiáng)化喂養(yǎng)（體重1810 g，奶量34 mL/次，每3小時(shí)1次）。當(dāng)天血常規(guī)提示：紅細(xì)胞2.88×1012/L、血紅蛋白92 g/L、紅細(xì)胞壓積29.4%；予以輸注懸浮紅細(xì)胞35 mL（20 mL/kg），次日（輸血后24 h）患兒出現(xiàn)頻繁血氧飽和度下降及嘔吐大量不消化胃內(nèi)容物；腹部立位平片顯示腹部腸管積氣較多，未見明顯腸管擴(kuò)張及寬大氣液平面，雙側(cè)膈下未見明顯游離氣體（圖3），診斷為NEC。治療：予以禁食15 d、靜脈營(yíng)養(yǎng)及抗感染（美羅培南）等積極內(nèi)科治療，腹脹好轉(zhuǎn)，再開始母乳喂養(yǎng)，過程順利，于生后第52天出院（糾正胎齡35 W，體重2.49 kg（50th～90th））。

圖3 病例2生后26 d（輸血后24 h）腹部平片

3 病例三 患兒母親系G1P1，孕29 W+4，患兒于我院剖宮產(chǎn)娩出，出生體重1140 g，生后Apgar評(píng)分1分鐘7分，5分鐘8分。生后第3天開始早產(chǎn)奶喂養(yǎng)，加奶過程順利。生后第11 d（奶量17 mL/次，每3小時(shí)1次）患兒無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，查血常規(guī)：白細(xì)胞12.71×109/L、紅細(xì)胞2.81×1012/L、血紅蛋白98 g/L、紅細(xì)胞壓積30.9%；予以輸注懸浮紅細(xì)胞25 mL（18 mL/kg），靜脈輸注，5 mL/h，輸血后2 h患兒出現(xiàn)反應(yīng)差、反復(fù)呼吸暫停、腹脹加重、皮膚蒼灰、四肢花斑等循環(huán)障礙表現(xiàn)。腹部彩超顯示：上腹部腸腔積氣，腸蠕動(dòng)慢；腹壁少量積液；門脈少量積氣。立即予以呼吸機(jī)輔助通氣、禁食、抗感染（美羅培南+替考拉林）及支持治療，患兒病情無好轉(zhuǎn)，患兒家屬拒絕手術(shù)治療并放棄治療后死亡。

討 論

早在1987年McGrady等在病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞輸注是新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生的高度相關(guān)危險(xiǎn)因素，82%的患兒在發(fā)生NEC之前至少有1次輸血[5]。隨著對(duì)輸注紅細(xì)胞及NEC研究的深入，多項(xiàng)回顧性研究[4,6-15]報(bào)道了輸注紅細(xì)胞與NEC之間的相關(guān)性，且輸血相關(guān)性壞死性小腸結(jié)腸炎一般發(fā)生于輸注紅細(xì)胞48 h內(nèi)[16]。這與本文報(bào)道病例的輸血后發(fā)病時(shí)間符合。2012年MOHAMED和SHAH等通過對(duì)4項(xiàng)研究分析認(rèn)為NEC發(fā)生與輸注紅細(xì)胞有關(guān)（OR 2.01，95% CI 1.61～2.50）[17]。由KIRPALANI和ZUPANCIC進(jìn)行的研究表明輸血可以增加NEC的發(fā)生率（未校正OR 7.48，CI 5.87～9.53）[18]。然而，2017年GARG[19]和HAY[20]通過對(duì)觀察性研究分析指出：沒有可靠的證據(jù)證明輸注紅細(xì)胞與NEC有關(guān)。但值得注意的是，由GARG等在對(duì)17項(xiàng)已經(jīng)報(bào)道的觀察性研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其中4項(xiàng)隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)顯示：輸注紅細(xì)胞可以降低NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率（OR=0.51，95%CI 0.34～0.75）且不同研究間異質(zhì)性較低，而作為對(duì)比的同時(shí)，研究者對(duì)13項(xiàng)病例對(duì)照研究數(shù)據(jù)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)NEC與輸注紅細(xì)胞無關(guān)（OR 1.20，95%CI 0.58～2.47）且相關(guān)研究具有較高的異質(zhì)性。上述薈萃分析之間結(jié)論的差異可能是由于發(fā)表偏倚所致。因此，在缺乏高質(zhì)量數(shù)據(jù)的情況下，輸注紅細(xì)胞是否為NEC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素需要進(jìn)一步的動(dòng)物試驗(yàn)及前瞻性的臨床研究來證明。

1 TANEC可能存在的發(fā)病機(jī)制 NEC的發(fā)生是由多種病因共同作用的結(jié)局，其發(fā)病機(jī)制主要集中在腸道黏膜屏障功能完整性的破壞和炎癥反應(yīng)等。目前，一些動(dòng)物試驗(yàn)及臨床研究已經(jīng)提出了輸注紅細(xì)胞可能引起腸道損傷。

1.1 缺氧和腸系膜血流異常：新生兒腸道血流阻力低，其有利于血管擴(kuò)張，增加血管血流速率及O2的運(yùn)輸，嚴(yán)重的貧血可能會(huì)改變新生兒腸道血管阻力，導(dǎo)致腸道持續(xù)的低流量灌注及缺氧[21]，有假說提出缺氧可以導(dǎo)致腸道黏膜的損傷和愈合能力下降[22,23]。新生兒的腸道組織是隨著腸道的延長(zhǎng)和粘膜的增生而發(fā)育的，在代謝活動(dòng)中及腸粘膜增生中，血管因子的主動(dòng)表達(dá)可以保證血管發(fā)育伴隨之腸道組織的發(fā)育。而發(fā)育相對(duì)薄弱的小血管可能在結(jié)構(gòu)上比較脆弱，一旦暴露于輸血、缺氧、血壓及血流改變等情況下，這些脆弱的血管就容易受損傷[15,21,24]。缺血再灌注損傷被認(rèn)為是輸血相關(guān)性NEC的原因之一，鄒蕓蘇等研究發(fā)現(xiàn)在輸血過程中，腸道的氧飽和度變動(dòng)范圍較大[25]，表明輸血可影響腸道局部組織血流，在輸注紅細(xì)胞的過程中可改變?cè)绠a(chǎn)兒腸道血流動(dòng)力學(xué)，早產(chǎn)兒因腸道發(fā)育不成熟及自主血流調(diào)節(jié)功能差，易發(fā)生缺血-再灌注損傷。其發(fā)生機(jī)制主要是產(chǎn)生直接導(dǎo)致?lián)p傷活性氧化物及中性粒細(xì)胞趨化因子，引起組織損傷包括微脈管系的閉塞和通透性增加，活性氧物質(zhì)代謝產(chǎn)物釋放、細(xì)胞毒性酶釋放及機(jī)械損傷等[26]。與此同時(shí)，目前普遍治療新生兒貧血所使用的輸血?jiǎng)┝繛?5～20 mL/kg紅細(xì)胞，其液體量相當(dāng)于1 kg的早產(chǎn)兒總循環(huán)量的17%，這可能會(huì)導(dǎo)致腸道處于過度充血狀態(tài)，加重輸血相關(guān)循環(huán)過載（TACO）的潛在風(fēng)險(xiǎn)[27]。近來越來越多的研究采用近紅外光譜（NIRS）來測(cè)量腸道組織氧合情況，劉露等利用NIRS監(jiān)測(cè)腸道組織氧飽和度（rSO2）發(fā)現(xiàn)，喂養(yǎng)耐受的患兒在輸注紅細(xì)胞過程中rSO2較紅細(xì)胞輸注前2 h明顯升高[28]。

1.2 炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和內(nèi)皮細(xì)胞免疫活化：輸血或者貧血引起NEC的發(fā)生可能是二次打擊的結(jié)果，類似于輸血相關(guān)性肺損傷（TRALI）[15]，在TRALI中，潛在的病理因素（如創(chuàng)傷、感染）導(dǎo)致宿主的內(nèi)皮細(xì)胞活化（第一次打擊）；輸血和相關(guān)炎癥介質(zhì)的暴露可產(chǎn)生第二次打擊，比如HLA抗體的活化、游離的血紅蛋白及紅細(xì)胞膜碎片均可能導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)及相關(guān)的肺損傷。目前普遍認(rèn)為早產(chǎn)兒腸道的免疫反應(yīng)處于易于激活狀態(tài)，一旦有些相關(guān)病因發(fā)生，如基底膜的暴露、缺氧、抗生素相關(guān)的腸道菌群失調(diào)及配方奶喂養(yǎng)等易產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[29]。本文3例TANEC均發(fā)生在極低出生體重早產(chǎn)兒，考慮與該機(jī)制有關(guān)。在這樣的背景下，加之紅細(xì)胞在儲(chǔ)存過程中可能產(chǎn)生一些生物反應(yīng)修飾因子，比如供體抗體、存儲(chǔ)在血液里的細(xì)胞因子、游離的血紅蛋白、紅細(xì)胞膜上的脂質(zhì)及外源性生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等，均可能產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腸道黏膜的炎癥和損傷[3,30]。DANI等通過研究20名胎齡小于32周的嬰兒輸血后血清細(xì)胞因子的改變，發(fā)現(xiàn)輸血后干擾素-γ、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1和白細(xì)胞介素-1b、白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-17均顯著增加，從而進(jìn)一步表明輸血相關(guān)免疫調(diào)節(jié)（TRIM）的機(jī)制，輸注紅細(xì)胞可以觸發(fā)免疫細(xì)胞活化并且對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及先天性免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎作用，導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞因子的釋放[31]。HO等在臨床觀察性研究中發(fā)現(xiàn)47名早產(chǎn)兒在接受輸血后，其來源于腸黏膜和管腔中活化的中性粒細(xì)胞的糞鈣衛(wèi)蛋白的水平增加，表明輸血可導(dǎo)致新生兒腸道發(fā)生亞臨床炎癥反應(yīng)，但是在易感的嬰兒中，過度的粘膜反應(yīng)可能在臨床上表現(xiàn)為NEC[32]。

2 TANEC的預(yù)防

2.1 關(guān)于臍帶結(jié)扎的時(shí)間：目前普通的共識(shí)認(rèn)為延遲臍帶結(jié)扎對(duì)新生兒有利，其可以增加出生時(shí)血紅蛋白的水平，改善過渡時(shí)期的循環(huán)、減少輸血的需求、降低NEC及腦室出血的發(fā)生率。因此，建議在條件允許的情況下，在新生兒出生后至少30 s～60 s后再行臍帶結(jié)扎[33]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道接受臍帶延遲結(jié)扎的患兒患NEC的風(fēng)險(xiǎn)比出生后立即行臍帶結(jié)扎患兒的風(fēng)險(xiǎn)低[34]。CHIRUVOLU等在一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，延遲臍帶結(jié)扎60 s的新生兒NEC的發(fā)生率為0[35]，這可能因?yàn)檠舆t臍帶結(jié)扎可以使胎盤中血液更多的流入新生兒體內(nèi)，可增加新生兒血容量，改善腸道缺氧癥狀[36]。

2.2 減少醫(yī)源性失血：醫(yī)源性失血是導(dǎo)致早產(chǎn)兒貧血及需要輸血的主要原因。在NICU里常見的減少醫(yī)源性失血的方法包括無創(chuàng)檢測(cè)以及利用臍帶血做入院檢查[37]。減少醫(yī)源性失血可以防止早產(chǎn)兒貧血的發(fā)生，間接減少輸血的次數(shù)，從而對(duì)預(yù)防TANEC的發(fā)生具有積極作用。

2.3 促紅細(xì)胞生成素的運(yùn)用：存在母乳的促紅細(xì)胞生成素可能在腸道發(fā)育、細(xì)胞修復(fù)及抑制炎癥因子的產(chǎn)生方面起到重要作用[38,39]。LEDBETTER和JUUL首次報(bào)道了人重組紅細(xì)胞生成素與NEC的相關(guān)性，對(duì)小于1250 g的新生兒身上使用人重組促紅細(xì)胞生成素可以降低NEC的發(fā)病率，該研究提出促紅細(xì)胞生成素與其受體的結(jié)合可引起相關(guān)信號(hào)通路的活化，激活抗凋亡基因，從而預(yù)防NEC的發(fā)生。EPO對(duì)早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的保護(hù)作用還可以通過預(yù)防早產(chǎn)兒貧血而得到加強(qiáng)[40]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道在早期使用EPO（出生后小于8 d）和晚期使用EPO（在8～28 d內(nèi)）的患兒中，前者與安慰劑組相比可以降低NEC的發(fā)病率，而后者NEC的發(fā)病率與安慰劑組及對(duì)照組無明顯差異[41,42]。

2.4 輸血中暫停喂養(yǎng)對(duì)TANEC的作用：在輸血過程中暫停喂養(yǎng)可以減少NEC的發(fā)生[43]。王琦凡等研究中發(fā)現(xiàn)暫停喂養(yǎng)組輸血后48 h內(nèi)發(fā)生TANEC的比例低于喂養(yǎng)組（3.7%比17.3%）[44]。TERRI等利用NIRS監(jiān)測(cè)輸血期間喂養(yǎng)的嬰兒腸系膜氧合（rSO2）情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，輸血期間喂養(yǎng)的嬰兒在輸血后喂養(yǎng)的15 h內(nèi)餐后rSO2的水平降低[45]，這與KRIMMEL等利用多普勒技術(shù)發(fā)現(xiàn)輸血期間喂養(yǎng)的嬰兒，其腸系膜血流速度下降相符合，表明輸血期間喂養(yǎng)可能增加腸道氧需求從而導(dǎo)致輸血后餐后腸道血液灌注延遲，增加腸道缺血風(fēng)險(xiǎn)[46]。

綜上所述，TANEC常發(fā)生在極小早產(chǎn)兒，且發(fā)病時(shí)間較早，提示腸道發(fā)育不成熟及神經(jīng)調(diào)節(jié)不良仍是早產(chǎn)兒易患TANEC的基礎(chǔ)[46]。輸注紅細(xì)胞可能導(dǎo)致組織缺氧、腸系膜血流動(dòng)力學(xué)紊亂以及過度的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致腸道黏膜損傷，發(fā)生NEC。使用EPO、延遲臍帶結(jié)扎、減少醫(yī)源性失血可以預(yù)防貧血，減少輸注紅細(xì)胞的次數(shù)，從而防止TANEC的發(fā)生，但是否與NEC的發(fā)病直接相關(guān)需要進(jìn)一步前瞻性的臨床研究及動(dòng)物試驗(yàn)來證實(shí)。輸血過程中暫停喂養(yǎng)可以減少TANEC發(fā)生，其相關(guān)機(jī)制可能與喂養(yǎng)導(dǎo)致腸系膜氧合改變有關(guān)，但其具體臨床實(shí)踐仍存在爭(zhēng)議。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突