益生菌輔助含鉍劑四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的臨床研究*

周羽翙，鄭欣曄，葉夢思，盧光榮，薛戰(zhàn)雄

（1.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 溫州325000 ；2.溫州醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院 臨床醫(yī)學系，浙江 溫州325000）

我國屬于幽門螺桿菌高感染率國家，幽門螺桿菌感染不僅與慢性胃炎、消化性潰瘍、MALT 淋巴瘤及胃癌等消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，同時還與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q冠心?。?、高血壓、腦血管疾病、免疫性疾病、營養(yǎng)代謝性疾病和皮膚病等的發(fā)病相關(guān)。近年來，隨著耐藥率的升高，標準三聯(lián)療法不再作為一線根治方案，目前推薦含鉍劑四聯(lián)方案作為根除幽門螺桿菌的首選方案，療程延長至10 d 或14 d。但是，鉍劑的使用及根治療程的延長使藥物相關(guān)不良反應(yīng)（腹脹、腹瀉、便秘等）的發(fā)生率隨之升高，大大降低患者的耐受性及依從性，影響根治療效，同時增加患者的經(jīng)濟負擔。益生菌具有廣譜抗菌活性，可抑制幽門螺桿菌在胃黏膜上皮的定植和生長，減輕或消除根治幽門螺桿菌治療導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡，降低藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，但目前國內(nèi)外臨床研究對于益生菌輔助治療對幽門螺桿菌根治療效的影響結(jié)果不盡相同，存在較大爭議。因此，本研究探討益生菌聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法能否在一定程度上提高幽門螺桿菌根除率，同時縮短根治幽門螺桿菌的用藥時間，降低抗菌藥使用過程中的相關(guān)不良反應(yīng)，為幽門螺桿菌感染的治療及幽門螺桿菌相關(guān)疾病的防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月1日—2019年4月30日在溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科就診的幽門螺桿菌感染患者600 例。采用隨機數(shù)字表法分為4 組，每組150 例。其中，男性310 例，女性290 例；年齡18～72歲，平均（45±13）歲；＜40歲169例，≥40歲431例。根據(jù)第五次全國幽門螺菌感染處理共識報告[1]，結(jié)合醫(yī)院實際開展檢測項目，符合以下2 項之一者判斷為幽門螺桿菌現(xiàn)癥感染：①胃黏膜組織快速尿素酶試驗（RUT）陽性；②13C-尿素呼氣試驗（UBT）陽性。同時排除：①既往因胃部良惡性腫瘤行胃切除術(shù)者；②既往幽門螺桿菌根治治療者；③4 周內(nèi)服用激素、抑酸劑、鉍劑、抗生素及NSAIDs 類解熱鎮(zhèn)痛藥物者；④青霉素過敏者；⑤長期藥物治療的慢性疾病患者及妊娠或哺乳期女性；⑥嚴重心、肺、肝、腎功能不全者。4組患者性別、年齡、胃癌家族史、吸煙、飲酒構(gòu)成比等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

表1 4組患者一般資料比較 （n=150，例）

1.2 藥品

阿莫西林膠囊0.25 g/粒（阿莫仙，聯(lián)邦制藥廠有限公司），克拉霉素緩釋片0.5 g/片（諾邦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg/片（安斯菲，成都迪康制藥公司），膠體果膠鉍膠囊100 mg/粒（浙江得恩德制藥有限公司），復(fù)方嗜酸乳桿菌片0.5 g/片（益君康，通化金馬藥業(yè)集團股份有限公司）。

1.3 治療方法

A組（A方案）：含鉍劑四聯(lián)療法，予阿莫西林膠囊1.0 g/次，2次/d，克拉霉素緩釋片500 mg/次，2次/d，雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg/次，2 次/d，膠體果膠鉍膠囊200 mg/次，2 次/d，療程10 d；B 組（B 方案）：含鉍劑四聯(lián)療法，用藥同A 組，療程14 d；C 組（C 方案）：含鉍劑四聯(lián)療法聯(lián)合益生菌，予以阿莫西林膠囊1.0 g/次，2 次/d，克拉霉素緩釋片500 mg/次，2 次/d，雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg/次，2次/d，膠體果膠鉍膠囊200 mg/次，2次/d，復(fù)方嗜酸乳桿菌片1.0 g/次，3次/d，療程10 d；D組（D方案）：含鉍劑四聯(lián)療法聯(lián)合益生菌，用藥同C 組，療程14 d。4 組的藥物種類、劑量及療程見表2。其中，雷貝拉唑鈉腸溶片、膠體果膠鉍膠囊和復(fù)方嗜酸乳桿菌片于餐前1 h 服用，阿莫西林膠囊和克拉霉素緩釋片于餐后1 h 服用。治療結(jié)束4～8周后行13C-UBT檢測，結(jié)果陰性者判斷為幽門螺桿菌根治成功。用藥期間電話隨訪，并收集患者用藥過程中出現(xiàn)的腹脹、惡心、納差、腹瀉、便秘、味覺紊亂、頭痛、皮疹等不良反應(yīng)。

表2 4組的藥物種類、劑量及療程

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料采用例（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 差異有統(tǒng)計學意義，進一步兩兩比較用χ2分割法，檢驗水準為α=0.007。

2 結(jié)果

2.1 4組間幽門螺桿菌根除率的比較

本研究共納入患者600 例，失訪55 例，完成研究545 例，完成率90.8%。按照意向性分析（ITT），幽門螺桿菌總根除率為70.2%（432/600）；4 組幽門螺桿菌根除率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較，A組與B組，A組與C組，A組與D組，C 組與D 組均有差異（χ2=17.013、8.873、38.357和11.441，P=0.000、0.003、0.000 和0.001），B 組與C組，B組與D組間比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.392和5.009，P=0.238 和0.025）。按照符合方案集分析（PP），幽門螺桿菌總根除率為79.3%（432/545）；4組幽門螺桿菌根除率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較，A 組與B 組，A組與C組，A 組與D組，C組與D組均有差異（χ2=17.332、8.729、38.735 和12.385，P=0.000、0.003、0.000 和0.000），B組與C組，B組與D組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.594和5.387，P=0.207和0.020）。見表3。

表3 4組幽門螺桿菌根除率比較 （n=150）

2.2 4組藥物相關(guān)不良反應(yīng)的比較

4 組腹脹、惡心、納差、腹瀉、便秘發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較，A 組腹脹、惡心、腹瀉發(fā)生率高于C 組（χ2=12.011、9.818 和8.806，P=0.001、0.002 和0.003），B 組腹脹、惡心、腹瀉、便秘發(fā)生率高于C 組（χ2=32.289、41.336、11.259 和10.199，P=0.000、0.000、0.001和0.001），B 組腹脹、納差、腹瀉發(fā)生率高于D 組（χ2=30.351、19.360 和15.245，均P=0.000）；4 組味覺異常、頭痛、皮疹發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 4組藥物相關(guān)不良反應(yīng)的比較 [n=150，例（%）]

3 討論

幽門螺桿菌于1983年首次從慢性胃炎和消化性潰瘍患者的胃黏膜中分離并培養(yǎng)[2]。目前幽門螺桿菌全球感染率達50%[3]，而我國自然人群現(xiàn)癥感染率約40%～60%，平均為55%[4]，部分地區(qū)則高達83.4%[5]。近年來，幽門螺桿菌對抗生素的耐藥率逐年升高，有報道顯示我國國人對甲硝唑的耐藥率從1994年的26.3%上升至2014年的77.1%[6]，我國南方地區(qū)對克拉霉素的平均耐藥率達20.9%[7]，因此，標準三聯(lián)療法不再作為一線根治方案。2007年，我國的一項研究表明，標準三聯(lián)療法（PPI+阿莫西林+克拉霉素）聯(lián)合鉍劑，可使幽門螺桿菌根除率從75.0%提升至85.7%[8]；同時，我國克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐藥率較高，阿莫西林、呋喃唑酮、四環(huán)素耐藥率較低，且鉍劑可用，因此我國第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告推薦鉍劑四聯(lián)方案作為根除幽門螺桿菌的首選方案，療程延長至10 d 或14 d，放棄7 d[1]。含鉍劑四聯(lián)方案與標準三聯(lián)方案比較，在一定程度上能提高幽門螺桿菌根治效果，但仍未達到＞90%的良好水平。

益生菌是由一種或多種微生物組成的活菌培養(yǎng)物，可促進動物或人體原生微生物菌群生長從而對宿主產(chǎn)生有益的影響，主要包括乳酸菌，雙歧桿菌，酵母菌，部分鏈球菌等。益生菌可通過產(chǎn)生有機酸、過氧化氫、細菌素等物質(zhì)抑制致病菌的生長；通過恢復(fù)體內(nèi)微生態(tài)平衡，改善宿主黏膜表面微生物菌群以競爭性排除致病菌。益生菌能減少致病菌毒素分泌，調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)，還能部分替代抗菌藥物。但益生菌輔助治療能否在一定程度上提高幽門螺桿菌根除率，目前尚存爭議，不同研究得出的結(jié)論也不一致[9-13]。

復(fù)方嗜酸乳桿菌片是由中國株嗜酸乳桿菌、日本株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌和枯草桿菌組成的復(fù)方片劑。本研究結(jié)果顯示，C 組患者幽門螺桿菌根除率高于A 組患者，其可能的機制主要有兩點：①嗜酸乳桿菌在一定程度可重塑胃內(nèi)的微生態(tài)平衡，通過增加黏蛋白的合成，競爭性結(jié)合幽門螺桿菌在胃黏膜上皮細胞的結(jié)合位點，同時可下調(diào)幽門螺桿菌粘附素sabA 的表達，從而拮抗幽門螺桿菌在胃內(nèi)的定植[14-16]；②嗜酸乳桿菌可分泌乳酸，這個帶正電荷的分子可以通過靜電和疏水相互作用與幽門螺桿菌細胞膜結(jié)合，插入細胞膜，形成一個滲透通道，導(dǎo)致細胞自溶和死亡[17]。另外，本研究還顯示，隨著根治療程從10 d 延長至14 d，幽門螺桿菌根除率明顯提高，但D 組與B 組比較，幽門螺桿菌根除率無統(tǒng)計學意義，可能是因為該兩組使用的方案中，抗生素使用時間延長，其殺菌作用明顯增強，相比之下，益生菌所發(fā)揮的作用削弱，同時，該結(jié)果也從側(cè)面反映益生菌在根治幽門螺桿菌過程中，僅起輔助作用。

幽門螺桿菌根治方案中含有兩種不同抗生素，服用后可導(dǎo)致消化道菌群紊亂，產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)，常見的有腹脹、味覺紊亂、腹瀉、惡心、厭食等，較少見的如頭痛、皮疹、便秘等[18-19]。另外，鉍劑使用可產(chǎn)生腎毒性，長期應(yīng)用還可導(dǎo)致神經(jīng)病變、腦病、骨關(guān)節(jié)病、齒齦炎、口腔炎和結(jié)腸炎等[20]，嚴重影響患者的耐受性及依從性。目前多項研究顯示益生菌可減少幽門螺桿菌根治過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)[21-25]。本研究發(fā)現(xiàn)，益生菌的使用可降低患者腹脹、腹瀉、惡心、納差、便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生率，對頭痛、皮疹、味覺異常的發(fā)生無明顯改善，其中C 組患者腹脹、惡心、腹瀉、便秘的發(fā)生率低于B組。

本研究結(jié)果提示，在抗生素耐藥率較低的地區(qū)，當A 方案效果欠佳時，可以考慮選擇C 方案，而不是延長抗生素使用時間，因其幽門螺桿菌根除率高于A 方案，且與B 方案類似，但藥物相關(guān)副作用明顯少于B 方案；在抗生素耐藥率較高的地區(qū)，可以考慮選擇D 方案，雖未明顯提高幽門螺桿菌根除率，但可降低藥物不良反應(yīng)，提高患者依從性。該結(jié)論仍需進一步大規(guī)模、多中心前瞻性研究。

本研究尚存在一定的局限性：①本研究樣本量偏小，且未對益生菌種類、使用劑量和使用時機進行深入的探討，因此尚需設(shè)計更多嚴密的臨床實驗進一步驗證；②本研究所探討的不良反應(yīng)均為患者自訴，主觀性強，存在測量偏倚，可制作量表評分進一步研究。

綜上所述，益生菌輔助鉍劑四聯(lián)療法能在一定程度提高幽門螺桿菌根除率，對于抗生素耐藥率較低的地區(qū)有可能縮短用藥時間；同時益生菌輔助治療能降低抗菌藥使用過程中發(fā)生的胃腸道不良反應(yīng)，提高患者依從性。