復(fù)發(fā)性卵巢癌的藥物治療及進(jìn)展

王雪，張廣美，何征秦

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，黑龍江 哈爾濱150001）

卵巢癌在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中死亡率最高[1]。盡管經(jīng)滿意的腫瘤減滅術(shù)及以鉑類為基礎(chǔ)的化療后可達(dá)到完全緩解，仍有80%會(huì)復(fù)發(fā)[2]。復(fù)發(fā)性卵巢癌無(wú)法治愈，且最佳治療方案尚不確定[3]，治療的目標(biāo)為減輕癌癥相關(guān)癥狀，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）及總生存期（overall survival,OS）。隨著生物科學(xué)的發(fā)展，復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療已經(jīng)取得很大進(jìn)展。新的靶向藥物，如抗血管生成藥物、聚腺苷二磷酸核糖合酶抑制劑（poly adenosine diphosphate ribose polymerase, PARP）、免疫抑制劑為復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療提供新的方向。本文就復(fù)發(fā)性卵巢癌的診斷及藥物治療綜述如下。

1 復(fù)發(fā)性卵巢癌的診斷及分類

1.1 復(fù)發(fā)性卵巢癌的診斷

卵巢癌患者經(jīng)過(guò)滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及正規(guī)足量的化療后出現(xiàn)兩項(xiàng)或以上的情況即可診斷為復(fù)發(fā)性卵巢癌。①腫瘤標(biāo)志物水平升高。目前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物有CA125、人附睪蛋白4（HE4）等。CA125是卵巢癌患者術(shù)后檢測(cè)復(fù)發(fā)最常用的腫瘤標(biāo)志物。HE4是一種新興的腫瘤標(biāo)志物，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。與CA125 相比，HE4 有更高的敏感性與特異性[4]，且監(jiān)測(cè)卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)HE4 升高的時(shí)間比CA125提前近3 個(gè)月[5]。兩者聯(lián)合的敏感性和特異性優(yōu)于兩者單獨(dú)使用，可提高復(fù)發(fā)性卵巢癌的早期診斷率[6]。②影像學(xué)檢查。CT、MRI、超聲、PET/CT 診斷復(fù)發(fā)性卵巢癌的敏感性分別為40%～93%、62%～91%、45%～85%、45%～100%，特異性分別為50%～98%、40%～100%、60%～100%、40%～100%[7]。PET/CT將解剖形態(tài)學(xué)影像和功能影像有機(jī)地結(jié)合在一起，能清晰地反映腫瘤代謝變化，為臨床診斷提供可靠依據(jù)。③體檢觸及包塊。④出現(xiàn)胸腹腔積液。⑤出現(xiàn)不明原因的腸梗阻。復(fù)發(fā)性卵巢癌的診斷需有細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)報(bào)告的支持。

1.2 復(fù)發(fā)性卵巢癌的分類

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南[8]將復(fù)發(fā)性卵巢癌分為：①鉑敏感性復(fù)發(fā)，即規(guī)范治療后達(dá)到臨床完全緩解，停止化療時(shí)間與復(fù)發(fā)時(shí)間間隔＞6個(gè)月者；②鉑耐藥性復(fù)發(fā)，即規(guī)范治療后達(dá)到臨床完全緩解，停止化療時(shí)間與復(fù)發(fā)時(shí)間間隔＜6 個(gè)月者。若患者僅有CA125升高，而無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)的癥狀體征及影像學(xué)異常者稱為生化復(fù)發(fā)。

2 復(fù)發(fā)性卵巢癌的藥物治療

2.1 化學(xué)藥物治療

無(wú)鉑治療間期（platinum-free interval,PFI）是目前最重要的用來(lái)預(yù)測(cè)再次化療達(dá)到臨床緩解可能性大小的指標(biāo)，患者對(duì)于再次化療的反應(yīng)率隨PFI的延長(zhǎng)而增加，PFI ≤6個(gè)月時(shí)，鉑類再治療的有效率＜10%，PFI ＞6～12 個(gè)月時(shí)，鉑類再治療的有效率為20%～30%，PFI ＞12 個(gè)月，鉑類再治療的有效率超過(guò)60%[9]，因此對(duì)鉑類敏感性的不同成為了復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的重要參考依據(jù)。2019 NCCN指南提出，鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌首選以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，化療方案包括卡鉑/紫杉醇、卡鉑/多柔比星脂質(zhì)體、卡鉑/多西他賽、卡鉑/吉西他濱等；鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌首選非鉑類單藥治療，包括多西他賽、口服依托泊苷、吉西他濱等，其他可能有效的藥物包括環(huán)磷酰胺、伊立替康、奧沙利鉑等。對(duì)于無(wú)法耐受化療或化療后效果不佳的患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療也是一種選擇，如他莫昔芬、來(lái)曲唑等[10]。

2.2 靶向藥物治療

2.2.1 抗血管生成藥物抗血管生成藥物通過(guò)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）及其受體介導(dǎo)的信號(hào)通路，起到抑制腫瘤內(nèi)新生血管形成、控制腫瘤生長(zhǎng)、減少腹水生成的作用[11-12]?？寡苌伤幬镏饕? 類：①血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑，代表藥物為貝伐單抗（bevacizumab, BV）；②酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine-kinase inhibitor,TKI），如帕唑帕尼、西地尼布等；③血管生成素抑制劑，如Trebananib。

BV 是目前研究最多的抗血管生成藥物，是一種可特異性結(jié)合VEGF 并阻礙VEGF 與其受體相互作用的單克隆抗體，可使腫瘤的血管結(jié)構(gòu)正?；?，促進(jìn)化療藥物到達(dá)腫瘤組織，兩者協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，BV 已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于卵巢癌的初始治療及復(fù)發(fā)治療。OCEANS實(shí)驗(yàn)[13]將484例鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者分為BV組與安慰劑組，結(jié)果顯示BV 組中位PFS 較安慰劑組延長(zhǎng)4 個(gè)月（12.4個(gè)月VS 8.4個(gè)月，P＜0.05），客觀緩解率（ORR）高于安慰劑組（78.5%VS 57.4%，P＜0.05）。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)GOG-0213[14]用BV 聯(lián)合化療并后續(xù)維持治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，對(duì)照組選擇安慰劑，結(jié)果表明，校正數(shù)據(jù)后BV組OS較對(duì)照組延長(zhǎng)（42.2個(gè)月VS 37.3 個(gè)月，P＜0.05），PFS 延長(zhǎng)3.4 個(gè)月（13.8 個(gè)月VS 10.4 個(gè)月，P＜0.05）。AURELIA 實(shí)驗(yàn)[15]將鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌隨機(jī)分為單藥組（單純化療）和聯(lián)合組（化療聯(lián)合BV），結(jié)果顯示，聯(lián)合組75%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而單藥組為91%；聯(lián)合組中位PFS較單藥組延長(zhǎng)3.3 個(gè)月（6.7 個(gè)月VS 3.4 個(gè)月，P＜0.05），兩組的ORR分別為27.3%和11.8%，雖然聯(lián)合組較單藥組中位OS 延長(zhǎng)（16.6 個(gè)月VS 13.3 個(gè)月），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.174）。一項(xiàng)Ⅲ期實(shí)驗(yàn)證明對(duì)于有BV 應(yīng)用史的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，再次含鉑聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合BV較不聯(lián)合BV的中位PFS延長(zhǎng)4 個(gè)月（11.8 個(gè)月VS 8.8 個(gè)月，P＜0.05），但兩者的中位OS 并沒有延長(zhǎng)（26.7 個(gè)月VS 27.1 個(gè)月，P＞0.05）[16]。上述研究說(shuō)明BV 是復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的首選，尤其是并發(fā)腹水者，對(duì)鉑敏感或鉑耐藥患者均有效，且對(duì)有過(guò)BV 治療史的患者再次治療時(shí)使用化療聯(lián)合BV較單純化療仍有更長(zhǎng)的PFS。

TKI是一種通過(guò)抑制VEGFR1、 VEGFR2、VEGFR3、c-kit 等多靶點(diǎn)的抗血管生成藥物，可以對(duì)血管生成信號(hào)通路中新發(fā)現(xiàn)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生的生長(zhǎng)因子產(chǎn)生抑制作用。多靶點(diǎn)地抑制血管信號(hào)生成通路可能避免單一通路治療的耐藥性，代表藥物為帕唑帕尼和西地尼布。一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)將74 例鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌隨機(jī)分為兩組，給予紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合帕唑帕尼，聯(lián)合組PFS較對(duì)照組延長(zhǎng)（6.3個(gè)月VS 3.5個(gè)月，P＜0.05），中位OS延長(zhǎng)（18.7個(gè)月VS 14.8個(gè)月，P＜0.05）[17]，由此可見，紫杉醇聯(lián)合帕唑帕尼可延長(zhǎng)鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的PFS。

西地尼布是有效的多靶點(diǎn)VEGFR 抑制劑。為探究西地尼布在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中的有效性，一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)共納入74 例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，分為鉑敏感組和鉑耐藥組，兩組患者一線化療后使用西地尼布維持治療，兩組中位PFS分別為7.2個(gè)月和3.7個(gè)月（P＜0.05），兩組中位OS 分別為27.7 個(gè)月和11.9 個(gè)月（P＜0.05）。在鉑敏感患者中26%部分緩解（PR），51%疾病穩(wěn)定（SD），總體臨床獲益為77%；在鉑耐藥患者中，僅有66%SD，無(wú)PR，兩組間的反應(yīng)差異提示鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌更具侵襲性[18]。Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)ICON6[19]顯示，鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者化療及維持治療時(shí)口服西地尼布較使用化療聯(lián)合安慰劑對(duì)照的患者中位PFS 延長(zhǎng)（11.0個(gè)月VS 8.7個(gè)月，P＜0.05），表明PFS延長(zhǎng)得益于化療后西地尼布的持續(xù)治療。由此可見，西地尼布是鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的一種新選擇。以上兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明西地尼布維持治療對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌有效，相對(duì)于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌，西地尼布對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療更有優(yōu)勢(shì)。西地尼布對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者PFS的延長(zhǎng)與BV相似，但相對(duì)靜脈注射BV，口服藥物更方便。

Trebananib 是一種不同于抗VEGF 的新型血管生成抑制劑，本質(zhì)是重組肽-Fc融合蛋白，阻礙血管生成素1，2 與TIE2 受體結(jié)合，進(jìn)而起到抑制血管生成的作用。關(guān)于一項(xiàng)ROC 患者的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)（TRINOVA-1）[20]表明，與單純給予紫杉醇比較，Trebananib聯(lián)合紫杉醇及維持治療的PFS延長(zhǎng)1.8個(gè)月（7.2 個(gè)月VS 5.4 個(gè)月，P＜0.05），OS 延長(zhǎng)1.7 個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.190）。為進(jìn)一步了解Trebananib 對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的有效性，另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)（TRINOVA-2）[21]研究Trebananib 聯(lián)合聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素（PLD）對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢性上皮癌患者的治療作用，由于PLD 短缺，僅納入233 例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，Trebananib 組（114例）中位PFS較安慰劑組（109例）延長(zhǎng)（7.6個(gè)月VS 7.2 個(gè)月，P＞0.05），Trebananib 在該研究中通過(guò)改進(jìn)ORR 和中位反應(yīng)時(shí)間（DOR）顯示出抗癌活性，中位PFS 無(wú)改善，OS 為19.4 個(gè)月VS 17.0 個(gè)月（=0.740，P=0.760），Trebananib組的ORR為46%，而安慰劑組的ORR為21%，DOR得到改善（Trebananib組7.4個(gè)月VS 安慰劑組3.9個(gè)月），但Trebananib 組不良反應(yīng)發(fā)生率更高。對(duì)Trebananib 的研究仍在繼續(xù)，一項(xiàng)將Trebananib聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床研究（TRINOVA-3）尚在繼續(xù)。

2.2.2 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑PARP 抑制劑通過(guò)與PARP 的結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，導(dǎo)致PARP 不能從DNA 受損部位釋放，從而阻止DNA 的損傷修復(fù)。尤其是在BRCA1/2 基因突變的細(xì)胞中，另一種修復(fù)途徑即同源重組修復(fù)（homologous recombination repair, HRR）功能失常，PARP 抑制劑可靶向殺死HRR缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）的腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，卻影響正常細(xì)胞[22]。PARP 抑制劑主要包括：奧拉帕尼（Olaparib）、盧卡帕尼（Rucaparib）、尼拉帕尼（Niraparib）和維利帕尼（Veliparib），PARP抑制劑適應(yīng)證為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌。

Olaparib 在2014年被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)將2008年8月28日—2010年2月9日收集的265例鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者隨機(jī)分到Olaparib 組和安慰劑組中，Olaparib 組PFS 延長(zhǎng)（8.4 個(gè)月VS 4.8 個(gè)月，=0.35，P＜0.05)，亞組分析顯示無(wú)論是突變型BRCA（BRCAm）組還是野生型BRCA （BRCAwt） 組，與安慰劑組相比，Olaparib 組患者的PFS 均延長(zhǎng)，但相對(duì)于BRCAwt 組，BRCAm組PFS延長(zhǎng)更多，即BRCA突變組臨床獲益更大。數(shù)據(jù)分析截至2015年9月30日，74例BRCAm患者中有11 例（15%）接受Olaparib 維持治療5年或更長(zhǎng)時(shí)間。雖然總生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Olaparib單藥維持治療BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者有更長(zhǎng)的總生存期。以上數(shù)據(jù)表明，Olaparib 單藥維持治療能夠延長(zhǎng)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的PFS，在BRCA 突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中作用更顯著[23-25]。另一項(xiàng)多中心臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者來(lái)說(shuō)，Olaparib 聯(lián)合化療較單純化療有更長(zhǎng)的PFS，尤其是在BRCAm 患者中[26]。在此基礎(chǔ)上，一項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)（SOLO 2）中鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者分別選擇Olaparib 和安慰劑治療，結(jié)果表明無(wú)論是研究者評(píng)估還是獨(dú)立盲法中心評(píng)審（BICR）評(píng)估，Olaparib 組患者的PFS 都長(zhǎng)于安慰劑組[27]?；谏鲜鲅芯?，2017年8月FDA 批準(zhǔn)Olaparib用于BRCA 突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（SOLO-1）納入391 例新診斷的分期Ⅲ、Ⅳ期，攜帶BRCA1/2 突變，初始含鉑化療后的卵巢癌患者，按2∶1分別接受Olaparib或安慰劑維持治療，結(jié)果顯示，Olaparib 組比安慰劑組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降70%，兩組患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為60%和27%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.30，P＜0.05）。有研究表明[28]，與安慰劑相比，在鉑類化療后使用Olaparib維持治療能延長(zhǎng)新診斷為晚期卵巢癌和BRCA1/2的女性的PFS。2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）口頭公布Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)（SOLO 3）的研究結(jié)果，比較Olaparib 與化療用于治療生殖系BRCA1/2 突變、既往接受過(guò)二線或多線化療的晚期卵巢癌患者的效果，結(jié)果顯示，Olaparib 組與化療組的ORR 分別為72.2%和51.4%（P＜0.05），與化療組比較，Olaparib 組中位PFS 達(dá)13.4 個(gè)月，較化療組延長(zhǎng)4 個(gè)多月（P＜0.05），證實(shí)對(duì)二次或多次化療無(wú)顯著療效的患者，使用Olaparib 單藥治療仍可延長(zhǎng)PFS[29]。

Rucaparib是一種口服的小分子PARP抑制劑，對(duì)PARP 的抑制作用較Olaparib 和Niraparib 強(qiáng)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者口服Rucaparib 的ORR 為59.5%[30]。ARIEL2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Rucaparib 對(duì)BRCA基因突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌治療效果更好[31]。基于上述兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果，Rucaparib 2016年12月被FDA 批準(zhǔn)用于BRCA 突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌。隨后，為進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)果，一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床ARIEL3 實(shí)驗(yàn)[32]將564 例BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者分為Rucaparib組和安慰劑組，Rucaparib 組的PFS 長(zhǎng)于安慰劑組（16.6個(gè)月VS 5.4個(gè)月，P＜0.05），再次證明Rucaparib對(duì)BRCA 突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者具有顯著療效。

Niraparib 是FDA 批準(zhǔn)的第3 個(gè)PARP 抑制劑，由于沒有BRCA突變和HRD的限定，相對(duì)于Olaparib和Rucaparib 來(lái)說(shuō)，其應(yīng)用范圍更廣。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)（NOVA 實(shí)驗(yàn)）[33]將533 例鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者隨機(jī)分為Niraparib組和安慰劑組，根據(jù)BRCA基因突變將受試者分為生殖系（gBRCA）突變組和非BRCA突變組，后者又包括HRD陽(yáng)性和陰性組，結(jié)果表明，Niraparib 組較安慰劑組的PFS 延長(zhǎng)（11.3 個(gè)月VS 4.7 個(gè)月，P＜0.05）；亞組分析結(jié)果顯示：gBRCA突變組中Niraparib 組PFS 高于安慰劑組（21.0 個(gè)月VS 5.5 個(gè)月，P＜0.05）；HRD 陽(yáng)性患者中Niraparib 組較安慰劑組PFS 延長(zhǎng)9.1個(gè)月（12.9個(gè)月VS 3.8個(gè)月，P＜0.05），整個(gè)非gBRCA 突變組中兩者PFS 分別為9.3 個(gè)月和3.9 個(gè)月（P＜0.05）。NOVA 實(shí)驗(yàn)表明不管是否存在BRCA 突變及HRD，Niraparib 均顯著延長(zhǎng)PFS，所以其是目前唯一無(wú)需進(jìn)行基因檢測(cè)即可用于臨床的PARP抑制劑，這在一定程度上減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（EMSO）上公布的一項(xiàng)關(guān)于Niraparib 的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)GOG-3012[34]共納入733例接受一線鉑類化療后且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的卵巢癌患者，隨機(jī)分成研究組（Niraparib 維持治療）與對(duì)照組（安慰劑維持治療），根據(jù)基因測(cè)試結(jié)果將受試者分為BRCA突變組（BRCAm）和BRCA野生組（BRCAwt），后者可分為HRD 陽(yáng)性組（HRD+）和陰性組（HRD-）；在總體人群中，研究組較對(duì)照組PFS延長(zhǎng)5.6 個(gè)月（13.8 個(gè)月VS 8.2 個(gè)月，P＜0.05），在HRD 人群中，研究組較對(duì)照組PFS 延長(zhǎng)11.5 個(gè)月（21.9 個(gè)月VS 10.4 個(gè)月，P＜0.05）；亞組分析結(jié)果表明，BRCAm組、HRD+/BRCAwt組、HRD-組，單藥使用Niraparib 進(jìn)行維持治療分別使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降60%（=0.40，P=0.000）、50%（=0.50，P=0.006）和32%（=0.68，P=0.020）。以上研究表明Niraparib 能讓所有人獲益，其中BRCAm 患者獲益最大，其次是HRD+/BRCA患者，HRD-患者也能將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低32%。Niraparib維持治療可顯著降低有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的卵巢癌患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)延緩初始治療的卵巢癌復(fù)發(fā)有很大的意義。

Veliparib 是一種PARP1，2 抑制劑，目前仍在臨床實(shí)驗(yàn)中。在2019年9月ESMO年度會(huì)議上，一項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)GOG-3005[35]納入1 140例既往未接受過(guò)治療的晚期高級(jí)別漿液性卵巢癌患者，隨機(jī)分為安慰劑治療（對(duì)照組）、Veliparib 與化療同期治療并以安慰劑維持治療（同期組）、Veliparib與化療同期治療后并以Veliparib維持治療（實(shí)驗(yàn)組），結(jié)果顯示：BRCA突變組中，實(shí)驗(yàn)組中位PFS比對(duì)照組延長(zhǎng)12.7個(gè)月（34.7個(gè)月VS 22.0個(gè)月，=0.44，P＜0.05）；在HRD陽(yáng)性組中，兩者PFS 分別為31.9 個(gè)月和20.5 個(gè)月（=0.57，P＜0.05）。由此可見與單純化療比較，Veliparib聯(lián)合化療并維持治療可延長(zhǎng)卵巢癌的無(wú)復(fù)發(fā)間隔，避免卵巢癌復(fù)發(fā)具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

2.2.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫檢查點(diǎn)通過(guò)控制免疫強(qiáng)度和免疫應(yīng)答時(shí)間來(lái)防止自身組織損傷，腫瘤細(xì)胞可利用免疫檢查點(diǎn)逃避免疫細(xì)胞的攻擊，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可重新激活細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。目前研究較多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1,PD-1）抗體（包括Nivolumab、pembrolizumab）及程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1,PD-L1）抗體（如durvalumab）。一項(xiàng)Ⅱ期研究表明Nivolumab 治療鉑耐藥性復(fù)發(fā)性卵巢癌患者臨床緩解率為15%，疾病控制率為45%[36]。Nivolumab可能對(duì)鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌具有抗腫瘤作用，但由于樣本量較少，尚不能確定這一結(jié)論，目前日本已經(jīng)開始將Nivolumab 用于晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)（JapicCTI-153004）?，F(xiàn)幾種免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤的治療效果得到證實(shí)，并得到FDA 批準(zhǔn)。其對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 聯(lián)合治療

不同靶向藥物之間聯(lián)合治療對(duì)患者PFS的影響是目前研究的熱點(diǎn)，期待研究成果的同時(shí)也重視聯(lián)合應(yīng)用中帶來(lái)的毒副作用及可能出現(xiàn)的耐藥情況。

2.3.1 抗血管生成藥物與PARP 抑制劑聯(lián)合治療PARP抑制劑可降低血管生成，而低氧狀態(tài)和VEGFR3抑制劑可誘導(dǎo)同源重組修復(fù)蛋白（例如BRCA1/2和RAD51）表達(dá)下調(diào)，從而增強(qiáng)對(duì)PARP抑制劑的敏感性。在前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Olaparib和Cediranib在抑制卵巢癌細(xì)胞侵襲和體外微血管內(nèi)皮細(xì)胞形成方面的協(xié)同作用，為了證明這一效應(yīng)，一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌使用Olaparib單藥治療聯(lián)合或不聯(lián)合Cediranib，聯(lián)合組患者PFS高于單藥組（17.7 個(gè)月VS 9.0 個(gè)月，P＜0.05），亞組分析：在BRCAwt 或未知狀態(tài)人群亞組中聯(lián)合組PFS 高于單藥組（16.5 個(gè)月VS 5.7 個(gè)月，P＜0.05）[37]。由此可見Olaparib 與Cediranib 聯(lián)合治療較Olaparib 單藥治療能延長(zhǎng)或提高鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的PFS和ORR。2019年EMSO年度會(huì)議上報(bào)告一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)（PAOLA-1/ENGOT-ov25），將已經(jīng)進(jìn)行過(guò)腫瘤減滅術(shù)+紫杉醇聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療+接受BV≥3 周期的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者隨機(jī)分為聯(lián)合組（Olaparib 聯(lián)合BV 維持治療）和單藥組（安慰劑聯(lián)合BV維持治療），與單藥組比較，聯(lián)合組的中位PFS延長(zhǎng)（22.1個(gè)月VS 16.6個(gè)月，P＜0.05），聯(lián)合組疾病進(jìn)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低41%（=0.59，P＜0.05）；在BRCAm 亞組中聯(lián)合組與單藥組PFS 分別為37.2 個(gè)月和21.7個(gè)月，疾病進(jìn)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)下降69%（=0.31，P＜0.05）；HRD 陽(yáng)性亞組中（包括BRCAm），PFS分別為37.2個(gè)月和17.7 個(gè)月，聯(lián)合治療使疾病進(jìn)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)下降67%（=O.33，P＜0.05）；HRD 陽(yáng)性亞組（不包括BRCAm）中聯(lián)合治療使疾病進(jìn)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)下降57%（=0.43，P＜0.05）；在HRD陰性組，聯(lián)合治療與單藥治療無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，在BV維持治療中加入Olaparib能夠延長(zhǎng)患者的PFS，延緩?fù)砥诼殉舶┗颊哌M(jìn)展為復(fù)發(fā)性卵巢癌，BRCAm及HRD陽(yáng)性的患者獲得較多的生存時(shí)間，對(duì)HRD陰性患者的生存時(shí)間無(wú)延長(zhǎng)[38]。

2.3.2 PARP 抑制劑聯(lián)合免疫治療PARP 抑制劑不僅可以損傷腫瘤細(xì)胞DNA，還可以使糖原合酶激酶3β（GSK3β）失活，并以劑量依賴的方式上調(diào)PD-L1，進(jìn)而抑制T 細(xì)胞活化，使癌細(xì)胞凋亡增加，故兩者連用可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。兩項(xiàng)研究分別將Durvalumab 聯(lián)合Olaparib 治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，Pembrolizumab 聯(lián)合Niraparib 治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌，結(jié)果顯示：整體人群的ORR分別72%和25%，而另一項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ期臨床研究表明，在ROC患者中單獨(dú)用PD-1/PD-L1 抑制劑治療僅有11%～17%的緩解率[39]。由此可以認(rèn)為PARP抑制劑引起的DNA損傷增加可能補(bǔ)充復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤活性，PARP 抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)鉑敏感和鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療均有效，且與BRCA與HRD的基因突變狀態(tài)無(wú)關(guān)。

3 其他治療

葉酸受體相關(guān)靶向藥物、表皮生長(zhǎng)因子抗體抑制劑、PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路抑制劑MEK 通路抑制劑，在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的研究仍屬于早期臨床階段，部分藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及Ⅰ、Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療已有成效，但尚需Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步確定其作用。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，生物醫(yī)學(xué)及基因高通量測(cè)序技術(shù)進(jìn)展迅速，但卵巢癌的復(fù)發(fā)率及死亡率仍居高不下，如何延緩復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存時(shí)間仍是醫(yī)學(xué)界的難題。不同靶向治療藥物聯(lián)合治療引起廣泛關(guān)注，例如吉西他濱聯(lián)合AZD1775 治療復(fù)發(fā)性鉑耐藥性卵巢上皮癌、Niraparib 聯(lián)合BV 治療復(fù)發(fā)性鉑敏感性卵巢癌等實(shí)驗(yàn)均已開展，實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚在早期。目前對(duì)鉑敏感性復(fù)發(fā)性卵巢癌，建議鉑類聯(lián)合化療方案，而對(duì)鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌，在過(guò)去的實(shí)驗(yàn)中未觀察到多藥和單藥方案在延長(zhǎng)生存期上有差異，且單藥化療較多藥有更少的不良反應(yīng)。但在臨床實(shí)踐中，某些患者可以耐受藥物特異性不良事件。鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的藥物選擇取決于初始治療是否存在交叉耐藥?，F(xiàn)階段對(duì)鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的單藥治療及聯(lián)合治療實(shí)驗(yàn)正在廣泛開展。隨著研究的進(jìn)展，復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療一定會(huì)有更好的方案。