和血柔肝方治療慢性乙型肝炎肝纖維化肝郁脾虛證的臨床研究

范靈芝 郭峰 趙年欣

摘要：目的?觀察和血柔肝方治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化肝郁脾虛證的有效性和安全性。方法?納入慢乙肝肝纖維化患者60例，且瞬時(shí)彈性成像肝臟硬度值（LSM）≥F2，中醫(yī)辨證屬肝郁脾虛證，按照患者意愿分為對(duì)照組（恩替卡韋單藥）和治療組（恩替卡韋聯(lián)合和血柔肝方），在治療24周后，記錄患者治療前后瞬時(shí)彈性成像肝臟硬度值（LSM）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血小板比率指數(shù)（APRI）、基于4因子的纖維化指數(shù)（FIB-4）以及血常規(guī)、肝功、腎功等指標(biāo)的變化，同時(shí)進(jìn)行中醫(yī)癥狀評(píng)分。結(jié)果?治療組和對(duì)照組的總有效率分別為86.67%和60.00%，2組比較，有顯著性差異（P<0.05）;治療后，2組中醫(yī)癥狀總積分較治療前下降（P<0.05），且治療組的降低幅度優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;治療后2組肝纖維化指標(biāo)LSM、FIB-4、APRI較治療前降低（P<0.05），其中LSM、APRI的降低幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論?和血柔肝方治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎肝纖維化有良好的有效性和安全性。

關(guān)鍵詞：和血柔肝方;慢性乙型病毒性肝炎;肝纖維化;肝郁脾虛

中圖分類號(hào)：R575.1?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B?文章編號(hào)：1007-2349（2020）10-0054-04

肝纖維化（HF）是肝炎發(fā)展至肝硬化的必經(jīng)過(guò)程，是指各種損傷因素，包括：感染、代謝、自身免疫性等的刺激導(dǎo)致了肝星狀細(xì)胞（HSC）的活化，使HSC由儲(chǔ)脂細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)而使細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積，肝纖維化進(jìn)展，甚至發(fā)生肝硬化[1]。臨床上進(jìn)而可引發(fā)肝衰竭、肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥。在全球，由乙肝病毒感染引起肝硬化和肝癌患者的比例為30%和45%[2-3]，我國(guó)此數(shù)據(jù)為60%和80%[4]，且慢性乙型肝炎（CHB）肝纖維化的發(fā)生率為59.36%[5]，故對(duì)CHB肝纖維化進(jìn)行早期診斷及干預(yù)尤為重要。

慢性乙型肝炎的核心治療是抗病毒，通過(guò)核苷類藥物抑制HBV DNA復(fù)制，減輕肝臟炎癥，間接減速肝纖維化進(jìn)展，降低肝硬化、肝癌的發(fā)生率[6]。臨床中單用抗病毒治療慢性乙型肝炎，雖然部分患者的病毒已經(jīng)得到很好控制，卻不能完全改善肝臟纖維化程度，甚至有部分患者肝臟組織學(xué)仍在進(jìn)展[7]。肝纖維化機(jī)制復(fù)雜，西藥抗肝纖維化療效并不理想，許多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明中醫(yī)藥在治療肝纖維化方面療效肯定[8-9]。目前許多中藥復(fù)方抗肝纖維化療效研究卻只停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究上，未進(jìn)行臨床療效觀察。故還需進(jìn)行更多關(guān)于中醫(yī)復(fù)方抗肝纖維化的臨床研究來(lái)為抗肝纖維化提供新思路、新方法。

和血柔肝方由柴胡10 g，黨參15 g，當(dāng)歸10 g，白芍10 g，丹參10 g，茯苓10 g，香附10 g，白術(shù)10 g，鱉甲15 g，穿山甲6 g組成，為治療肝纖維化肝郁脾虛證型應(yīng)用多年、行之有效的驗(yàn)方，始終以“和血柔肝、疏肝健脾”為法則，注重養(yǎng)肝陰、和肝血。因此，筆者設(shè)計(jì)了對(duì)照研究，對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化（肝郁脾虛證）患者采用恩替卡韋聯(lián)合和血柔肝方、單用恩替卡韋兩種治療方案進(jìn)行臨床觀察。現(xiàn)報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?本研究共收集慢性乙型肝炎患者67例，治療組35例，對(duì)照組32例;按照剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)，最終符合本研究方案最終納入治療組30例：男21例，女9例;平均年齡（47.53±8.31）歲。對(duì)照組30例;男20例，女10例;平均年齡為（50.00±9.31）歲。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)?參照我國(guó)發(fā)布的《2015年版慢性乙型肝炎診療指南》，慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥的疾病?？煞譃镠BeAg陽(yáng)性CHB患者和HBeAg陰性CHB患者。（1）HBeAg陽(yáng)性CHB：血清HBeAg，HBsAg，HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。（2）HBeAg陰性CHB：血清HBeAg持續(xù)陰性，HBsAg，HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

1.2.2?中醫(yī)肝郁脾虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)?參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002版試行）》。主癥：脅肋刺痛，食后腹脹或腹脹午后加重，倦怠乏力，食欲不振，大便稀溏或時(shí)溏時(shí)干。次癥：惡心噯氣，煩躁易怒，時(shí)時(shí)太息，神疲懶言，舌質(zhì)淡，脈弦或弦緩。（具備以上主癥3項(xiàng)（胃脘或脅肋脹痛）必備，或主癥2項(xiàng)（胃脘或脅肋脹痛必備），次癥2項(xiàng)，由2名副主任醫(yī)師診斷。）

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?（1）根據(jù)目前中國(guó)指南定義的CHB初治或經(jīng)治，且瞬時(shí)彈性成像肝臟硬度值≥F2的肝郁脾虛型患者。（2）≥18歲，且≤70歲。（3）HBeAg陽(yáng)性或陰性的慢性乙型肝炎患者。（4）同意參加該項(xiàng)研究的患者。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?（1）排除共感染丙型肝炎病毒（HCV）或其他病毒性肝炎;（2）排除在入選階段，患有肝硬化失代償期、肝細(xì)胞癌，或其他惡性腫瘤的患者。（3）排除脂肪肝、自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝硬化和遺傳代謝性肝病等非慢性乙型肝炎的相關(guān)肝臟疾病。（4）排除患有慢性乙型肝炎的已被證實(shí)懷孕的婦女。

1.5?剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1?剔除標(biāo)準(zhǔn)?（1）本研究過(guò)程中因患者依從性差，未按規(guī)定用藥，予以剔除。（2）因病情需要必須修改治療方案等，予以剔除。（3）對(duì)和血柔肝方或“恩替卡韋”有過(guò)敏反應(yīng)或不能耐受治療者，予以剔除。

1.5.2?脫落標(biāo)準(zhǔn)?（1）隨訪期間因客觀原因未完成觀察周期，例如：外出務(wù)工，電話隨訪無(wú)后續(xù)檢查結(jié)果，視為脫落。（2）患者中途自愿退出本研究，視為脫落。

1.6?治療方法

1.6.1?治療組?恩替卡韋0.5 mg/日，qd;給予和血柔肝方免煎沖劑，日1劑，早晚飯后30 min～1 h，溫水各200 mL沖服。

1.6.2?對(duì)照組?恩替卡韋片0.5 mg/日，qd。

2組療程均為24周。（1）觀察期間，禁止使用其他治療CHB的中藥、西藥，禁止進(jìn)行與本病治療相關(guān)的其他治療。（2）合并疾病所必須繼服的藥物或其他治療，記錄名稱、用量、頻次和時(shí)間等。

1.6.3?檢測(cè)方法?采用無(wú)錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司FibroTouch-B，型號(hào)FT-002-021，選擇右側(cè)腋前線至腋中線7、8肋間或第8、9肋間，連續(xù)有效檢測(cè)10次，取中位數(shù)為最終測(cè)定結(jié)果，并以肝臟硬度值（Kpa）表示，F(xiàn)ibroTouch LSM分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：F0～F1：<7.3 Kpa;F2：7.3～9.7 Kpa;F2～F3：9.7～12.4 Kpa;F3～F4：12.4～17.5 Kpa;F4：>17.5 Kpa;

1.7?觀察指標(biāo)?（1）2組基線、24周的瞬時(shí)彈性成像肝臟硬度值、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)，進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分（由2名副主任醫(yī)師評(píng)定）。（2）2組組間比較療效性指標(biāo)（主要療效指標(biāo)：中醫(yī)癥狀積分、LSM;次要療效指標(biāo)：APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)），觀察安全性指標(biāo)（生命體征檢查、血尿便常規(guī)、腎功能、心電圖）。

1.8?療效標(biāo)準(zhǔn)?參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002版試行）》

1.9?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;運(yùn)用t（t）檢驗(yàn)或方差分析方法分析所有的計(jì)量資料，運(yùn)用卡方檢驗(yàn)方法分析所有計(jì)數(shù)資料，不符合正態(tài)分布的資料則采用秩和檢驗(yàn)方法。P<0.05時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組中醫(yī)證候療效比較?治療組的總有效率為86.67%，對(duì)照組總有效率為60.00%。2組比較，差異顯著（P<0.05）。

2.2?2組治療前后中醫(yī)藥癥狀總積分比較?治療24周后2組中醫(yī)癥狀總積分均下降（P<0.05），且治療組的下降幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3?2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較?治療24周后2組患者肝纖維化指標(biāo)（LSM、FIB-4、APRI）較治療前下降（P<0.05），且LSM、APRI降低幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.3?安全指標(biāo)?治療24周后，2組肝腎功較基線均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。臨床觀察2組患者治療前后體溫、呼吸、脈搏、血壓等生命體征以及肝腎心電圖檢查無(wú)明顯異常。治療過(guò)程中治療組有3例患者出現(xiàn)乏力，2例患者偶有出現(xiàn)惡心，經(jīng)研究者判定與使用本研究的治療藥物無(wú)關(guān)。2組無(wú)不良事件發(fā)生，均具有較好的安全性。

3?討論

抗肝纖維化包括病因治療、減輕炎癥治療、抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積等。雖然關(guān)于肝纖維化發(fā)生機(jī)制的研究眾多，但目前開(kāi)發(fā)有效防治肝纖維化的藥物仍是醫(yī)學(xué)難題[10]。近年來(lái)，中藥復(fù)方在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)循證的基礎(chǔ)上被驗(yàn)證具有多靶點(diǎn)、多途徑特點(diǎn)，不僅能夠改善患者臨床癥狀，還可以抑制肝纖維組織增生[10-11]。和血柔肝方是用于治療慢性乙型肝炎肝纖維化肝郁脾虛證的臨床經(jīng)驗(yàn)方，全方和血柔肝、疏肝健脾，臨床治療肝纖維化，肝硬化代償期收效甚好。本研究結(jié)果說(shuō)明治療24周后，和血柔肝方與恩替卡韋均能改善患者中醫(yī)臨床癥狀，和血柔肝方聯(lián)合恩替卡韋組改善中醫(yī)證候療效優(yōu)于單用恩替卡韋組;和血柔肝方與恩替卡韋均能改善肝纖維化程度;和血柔肝方較恩替卡韋更能改善肝臟纖維化。

中醫(yī)文獻(xiàn)中無(wú)“肝纖維化”病名，根據(jù)臨床癥狀可將其歸為“脅痛、積聚、鼓脹”等范疇[12-13]。其病變的不同階段可表現(xiàn)為不同證候類型。無(wú)論是利用文本挖掘方法探索肝纖維化證治方藥規(guī)律[14]，還是臨床資料回顧分析[15]，比較不同CHB患者中醫(yī)證型與肝組織病理的關(guān)系[16]，都顯示CHB肝纖維化疾病在中醫(yī)證候中最為常見(jiàn)的分型是肝郁脾虛證。筆者認(rèn)為此證是因?yàn)橐叨就馇郑緭p肝絡(luò)，致肝氣郁滯，肝木乘脾土致肝郁脾虛;亦可久病入血，肝絡(luò)瘀滯，即病機(jī)核心為肝郁脾虛、血絡(luò)不和。故臨床上采用和血柔肝、疏肝健脾治法。

和血柔肝方為治療肝纖維化肝郁脾虛證型應(yīng)用多年、行之有效的驗(yàn)方，始終以和血柔肝，疏肝健脾為治則，注重養(yǎng)肝陰、和肝血。藥物組成：柴胡10 g，黨參15 g，當(dāng)歸10 g，白芍10 g，丹參10 g，茯苓10 g，香附10 g，白術(shù)10 g，鱉甲15 g，穿山甲6 g。方中君以當(dāng)歸、白芍養(yǎng)肝陰，臣以柴胡行氣分、丹參行血分以和氣血，黨參、白術(shù)、茯苓健脾，佐使鱉甲、穿山甲養(yǎng)陰、軟堅(jiān)散結(jié)，香附引諸藥入肝經(jīng)。

抗肝纖維化治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，本研究因經(jīng)費(fèi)、研究周期限制，僅觀察了和血柔肝方抗慢乙肝肝纖維化（肝郁脾虛證）24周的療效性及安全性，未能進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲的臨床研究。且只對(duì)肝郁脾虛證型進(jìn)行了臨床觀察，其他證型未涉及，從既往文獻(xiàn)及本研究中可看出專證專治理論有很大的研究空間，為今后的研究提供思路。且因肝穿病理不易獲得，缺乏治療前后病理組織對(duì)比以支持研究結(jié)果。本研究是和血柔肝方抗肝纖維化臨床療效研究，后期將在療效研究基礎(chǔ)上進(jìn)行機(jī)制研究。目前已有許多評(píng)價(jià)肝纖維化程度的指標(biāo)，本研究采用無(wú)創(chuàng)的FibroTouch評(píng)價(jià)治療前后肝纖維化程度，近年有研究發(fā)現(xiàn)CK18以及基質(zhì)金屬蛋白酶等對(duì)于診斷早期肝纖維化有高度敏感性，我們將繼續(xù)探索此類更新更敏感的指標(biāo)來(lái)評(píng)估肝纖維化。

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（收稿日期：2020-08-27）