美國(guó)兒童藥品上市審批情況分析及其對(duì)我國(guó)兒童用藥保障工作的啟示

王雅君 韓容 岳志華 許馨文 趙志剛

摘 要 目的：為完善我國(guó)兒童藥品品種、保障兒童用藥安全提供借鑒。方法：總結(jié)美國(guó)在兒童藥品上市審批方面的政策法規(guī)歷史沿革及相關(guān)政策實(shí)施效果;結(jié)合我國(guó)兒童藥品發(fā)展現(xiàn)狀，提出保障我國(guó)兒童用藥可及性和安全性的相關(guān)建議。結(jié)果與結(jié)論：美國(guó)自1994年起就出臺(tái)了一系列的政策法規(guī)以鼓勵(lì)發(fā)展兒童藥品，目前其兒童藥品上市審批主要依據(jù)《最佳兒童藥品法》（BPCA）和《兒科研究平等法》（PREA）兩部法律。1998-2019年，美國(guó)藥品說(shuō)明書兒童用藥信息的補(bǔ)充數(shù)量總體呈現(xiàn)波動(dòng)性增長(zhǎng);截至2020年4月，已經(jīng)有854種藥品進(jìn)行了兒科說(shuō)明書的修改，其中792種藥品進(jìn)行了上市后兒科臨床研究，其兒科說(shuō)明書信息不全等問題得到了很大改善。目前，我國(guó)對(duì)兒童藥品制定的政策主要包括鼓勵(lì)研發(fā)創(chuàng)新、優(yōu)先審評(píng)審批，以及加強(qiáng)研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)等，雖取得了一定的成績(jī)，但仍存在相關(guān)政策法規(guī)不完善、開展兒童藥品臨床試驗(yàn)困難較大等問題。建議我國(guó)借鑒美國(guó)兒童藥品相關(guān)政策法規(guī)、兒科研究及兒童藥品目錄，建立和完善適合我國(guó)國(guó)情的兒童藥品制度和目錄，提高兒童藥品的安全性、有效性和可及性。

關(guān)鍵詞 兒童藥品;上市審批;政策法規(guī);美國(guó);啟示

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide suggestions for improving the variety of pediatric drugs and ensuring the safety of pediatric drug use in China. METHODS： The historical evolution of laws and regulations on the marketing approval of pediatric drugs in the United States and the implementation results of relevant policies were summarized. Combined with the current situation of the development of pediatric drugs in China， some suggestions were put forward to ensure the accessibility and safety of pediatric drug use in China. RESULTS & CONCLUSIONS： Since 1994， the United States had issued a series of laws and regulations to encourage the development of pediatric drugs. At present， the marketing approval of pediatric drugs were mainly based on the two laws of Best Pediatric Drug Act （BPCA） and Pediatric Research Equality Act （PREA）. From 1998 to 2019， the amount of supplements of pediatric drug information in drug instructions of the United States showed a fluctuating growth. As of April 2020， 854 kinds of drugs had been modified in pediatric instructions， 792 of which had been carried out post marketing pediatric clinical research， and the problem of incomplete pediatric instructions had also been greatly improved. At present， Chinas policies on pediatric drugs mainly included encouraging R&D innovation， giving priority to review and approval， and strengthening R&D technical guidance. Although certain achievements had been made， there were still some problems， such as imperfect policies and regulations， and great difficulties carrying out pediatric drug clinical trials. It is suggested that our country should draw lessons from the American regulations on pediatric drugs， pediatric research and the catalogue of pediatric drugs， and establish a system and catalogue of pediatric drug use suitable for Chinas national conditions， so as to improve the effectiveness， safety and accessibilityof pediatric drugs.

KEYWORDS? ?Pediatric drugs; Marketing approval; Policy and regulation; the United States; Enlightenment

中圖分類號(hào) R95;R985 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）02-0133-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.02.02

醫(yī)學(xué)上，兒童是指0～14周歲的人群。目前，市場(chǎng)上兒童專用或者有比較詳細(xì)的兒童用藥安全信息的藥品數(shù)量較少。兒童使用成人藥品的現(xiàn)象較為普遍[1]。由于兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，器官尚未發(fā)育完全，其肝臟代謝酶活性、腎臟清除率、血腦屏障情況、神經(jīng)系統(tǒng)功能、脂肪含量、血容量等均與成人存在較大差異，且不同生長(zhǎng)階段的兒童對(duì)藥物的代謝和清除能力也具有非線性的差異，不能簡(jiǎn)單地使用體質(zhì)量來(lái)進(jìn)行兒童劑量的等比例換算[2]。因此，兒童患者在使用成人藥物進(jìn)行治療的過程中極有可能出現(xiàn)用藥不適宜的情況，從而誘發(fā)藥物不良事件。根據(jù)國(guó)內(nèi)相關(guān)機(jī)構(gòu)發(fā)布的《2016年兒童用藥安全調(diào)查報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年約有3萬(wàn)名兒童因用藥不當(dāng)而導(dǎo)致耳聾，給患者及其家庭造成了嚴(yán)重的傷害和負(fù)擔(dān)[3]。

兒童作為一個(gè)特殊群體，其用藥研究在倫理和技術(shù)方面都面臨著巨大的困難，因此世界各國(guó)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)都避免納入兒童患者，也由此造成了兒童藥品安全性、有效性信息不全的局面。面對(duì)這一問題，歐美國(guó)家率先轉(zhuǎn)變觀念，由“避免臨床試驗(yàn)來(lái)保護(hù)兒童”轉(zhuǎn)變?yōu)椤巴ㄟ^臨床試驗(yàn)來(lái)保護(hù)兒童”[4]，通過制定相應(yīng)的政策法規(guī)，鼓勵(lì)進(jìn)行兒科研究，以完善兒童用藥信息，保障其藥物治療的安全性和有效性，并根據(jù)相關(guān)研究成果進(jìn)行藥品的審評(píng)審批;而我國(guó)在兒科研究方面尚未建立相關(guān)制度。為此，本研究總結(jié)美國(guó)在兒童藥品審批上市方面的政策法規(guī)歷史沿革及相關(guān)政策實(shí)施效果，并結(jié)合我國(guó)國(guó)情和兒童藥品的發(fā)展現(xiàn)狀提出相關(guān)建議，以期為完善我國(guó)兒童藥品品種、保障兒童用藥安全提供借鑒。

1 美國(guó)兒童藥品審批上市的政策與法規(guī)

針對(duì)兒童藥品品種不足的情況，美國(guó)率先采取立法的形式從根本上著力改善兒童藥品的可及性和安全性問題。早在20世紀(jì)90年代，美國(guó)便陸續(xù)出臺(tái)了一系列政策法規(guī)，如《小兒說(shuō)明書規(guī)則》（The Pediatric Labeling Rule）、《FDA現(xiàn)代化法案》（FDA Modernization Act，F(xiàn)DAMA）、《小兒法則》（The Pediatric Rule）等。其中，F(xiàn)DAMA中明確提出了多項(xiàng)鼓勵(lì)發(fā)展兒童藥品的舉措，更是首次提出了國(guó)家為制藥企業(yè)開發(fā)兒童藥品提供經(jīng)濟(jì)鼓勵(lì)。為了促使更多的企業(yè)進(jìn)行兒科研究，獲取更多兒童用藥的相關(guān)數(shù)據(jù)，美國(guó)又于2002年和2003年相繼制定了《最佳兒童藥品法》（Best Pharmaceuticals for Children Act，BPCA）和《兒科研究公平法》（Pediatric Research Equity Act，PREA）[5]，且《FDA安全與創(chuàng)新法》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，F(xiàn)DASIA）授權(quán)上述兩法案長(zhǎng)期有效[6]。此外，F(xiàn)DASIA還規(guī)定，研究者應(yīng)當(dāng)在新藥研制的早期階段就遞交藥品的初期研究計(jì)劃，目的是在研制新藥期間，盡早考慮未來(lái)能否適用于兒童，并根據(jù)計(jì)劃開展同步的兒科研究。美國(guó)關(guān)于兒童藥品的政策法規(guī)歷史沿革[4]見表1。

目前，美國(guó)兒童藥品審批上市的主要依據(jù)為BPCA與PREA。BPCA規(guī)定，對(duì)已向FDA提交有關(guān)兒童用藥信息的藥品，可額外授予其6個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)[7]，前提是滿足以下條件：（1）該藥品經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市且保護(hù)期尚未結(jié)束，即6個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)必須續(xù)加在該藥品現(xiàn)有的專利保護(hù)期或其他獨(dú)占保護(hù)期后面才能生效，相當(dāng)于是對(duì)原有專利的保護(hù)或獨(dú)占保護(hù)的延續(xù);（2）藥品生產(chǎn)企業(yè)依據(jù)PSP完成兒科研究并將研究報(bào)告提交給美國(guó)FDA，只要研究報(bào)告符合FDA的規(guī)定，無(wú)論最終的研究結(jié)果是否支持該藥品應(yīng)用于兒童;（3）研究報(bào)告的內(nèi)容應(yīng)包含不同種族兒童的使用效果;（4）藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品說(shuō)明書的修改應(yīng)在法定時(shí)間內(nèi)獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。

另一方面，PREA要求，除特殊情況外[例如用于治療僅在成年人中發(fā)生的疾病的藥物或用于治療罕見病的藥物（孤兒藥）等]，具有新的有效成分、適應(yīng)證、劑型、給藥方案或給藥途徑的藥物均必須在兒科人群中進(jìn)行相關(guān)研究，批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書中也必須包括適用于兒童的用法用量、安全性等內(nèi)容。藥品生產(chǎn)企業(yè)在Ⅱ期臨床試驗(yàn)完成之后、Ⅲ期臨床試驗(yàn)開始之前，需向FDA提交概述其PSP，F(xiàn)DA審查部門在與兒科審查委員會(huì)（PeRC）協(xié)商后，給出兒科研究的建議或要求。 PSP可以在藥品上市許可之前開始，但實(shí)際上申請(qǐng)人通常會(huì)要求將兒科試驗(yàn)推遲到藥品上市許可之后，以免影響或延誤用于成人疾病治療藥物的批準(zhǔn)。在兒科研究完成后，無(wú)論其是否在兒科人群中有效，藥品說(shuō)明書中均應(yīng)添加兒科研究的結(jié)果。對(duì)于主要供兒童使用的藥物，兒童以及青少年試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)可作為新藥申請(qǐng)或生物制品許可申請(qǐng)的一部分進(jìn)行提交;如果成人和兒童的病程和藥物作用足夠相似，則可以考慮從成人的臨床試驗(yàn)中推論功效，但需在兒科人群中補(bǔ)充安全性數(shù)據(jù)和藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù);對(duì)于旨在治療威脅生命或有嚴(yán)重傷害的疾病的藥物，應(yīng)在藥物開發(fā)階段盡早同F(xiàn)DA商討PSP。總之，PREA規(guī)定，制藥企業(yè)應(yīng)盡早考慮兒童藥品發(fā)展和評(píng)估計(jì)劃。

BPCA和PREA兩部法規(guī)的目標(biāo)都是促使藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)兒童藥品，提供新的兒童用藥信息，完善藥品說(shuō)明書，為兒童患者選擇合適的治療藥物提供參考和依據(jù)，但其適用對(duì)象和執(zhí)行方式有所不同[4]，詳見表2。

由上述分析可見，BPCA和PREA兩部法規(guī)使政府激勵(lì)機(jī)制和企業(yè)義務(wù)實(shí)現(xiàn)了有機(jī)結(jié)合[8-9]。上述兩部法規(guī)出臺(tái)后，美國(guó)FDA又對(duì)其進(jìn)行了更新和授權(quán);除此之外，美國(guó)參加了國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH），并遵守其發(fā)布的《ICH E11兒科人群藥物臨床試驗(yàn)》指導(dǎo)原則，以加強(qiáng)國(guó)際間關(guān)于兒童用藥的交流，共同促進(jìn)兒童藥品的研究和發(fā)展。

2 美國(guó)兒童藥品相關(guān)政策實(shí)施的效果

美國(guó)一系列兒童藥品相關(guān)政策的實(shí)施很大程度上促進(jìn)了其兒童藥品臨床試驗(yàn)的開展和兒童藥品說(shuō)明書的修改和完善，增加了通過審批上市的兒童藥品品種，為臨床上兒童患者的治療提供了更多的選擇。

2.1 美國(guó)藥品說(shuō)明書中兒童藥品信息補(bǔ)充數(shù)量顯著上漲

美國(guó)FDA官網(wǎng)顯示，其藥品說(shuō)明書兒童用藥信息的修改首次出現(xiàn)于1998年，其后總體呈現(xiàn)出波動(dòng)上升的趨勢(shì)，其中在2007年和2012年美國(guó)FDA對(duì)BPCA和PREA進(jìn)行授權(quán)和更新之后，藥品說(shuō)明書兒童用藥信息的補(bǔ)充數(shù)量呈現(xiàn)不同幅度的增長(zhǎng)，極大地改善了兒童用藥信息不全的局面。 1998-2019年美國(guó)藥品說(shuō)明書中兒童用藥信息的補(bǔ)充數(shù)量統(tǒng)計(jì)見圖1（因2020年尚無(wú)全年數(shù)據(jù)，故暫未統(tǒng)計(jì)）。

2.2 促進(jìn)兒科研究的開展

據(jù)美國(guó)FDA發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2007-2012年，藥品生產(chǎn)企業(yè)按照BPCA的要求開展的兒科研究總數(shù)為28項(xiàng)，按照PREA要求開展的兒科研究總數(shù)為105項(xiàng)，另有31項(xiàng)兒科研究同時(shí)按照BPCA和PREA的要求開展[10];2012年之后，相關(guān)研究快速發(fā)展，據(jù)美國(guó)FDA的統(tǒng)計(jì)顯示，2012年1月-2020年4月，按照BPCA要求開展的兒科研究總數(shù)為55項(xiàng)，按照PREA要求開展的兒科研究總數(shù)為289項(xiàng)，同時(shí)按照BPCA和PREA要求開展的兒科研究總數(shù)為9項(xiàng)[11]。1998年1月-2020年4月，已經(jīng)有854種藥品說(shuō)明書中的兒童用藥部分被修改，其中多達(dá)792種（92.7%）藥品在原有臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上重新進(jìn)行了新的兒科研究。在854種修改了說(shuō)明書的藥品中，各有199、475種藥品分別按照BPCA和PREA的要求開展了相關(guān)臨床研究，有131種藥品同時(shí)按照BPCA和 PREA的要求開展了兒科研究，另有49種藥品的說(shuō)明書參照1998年出臺(tái)的《小兒法則》進(jìn)行了修改[12]。筆者發(fā)現(xiàn)，美國(guó)進(jìn)行兒科研究并進(jìn)行說(shuō)明書補(bǔ)充的品種較多、覆蓋范圍較廣，包括呼吸、消化、循環(huán)、免疫、泌尿系統(tǒng)用藥以及診斷試劑等多種藥品，其中排名前3位的是抗感染藥、神經(jīng)精神疾病用藥和免疫系統(tǒng)用藥，在抗感染藥中又以抗病毒藥最多（高達(dá)105種）。

美國(guó)出臺(tái)的一系列舉措促使藥品生產(chǎn)企業(yè)和相關(guān)機(jī)構(gòu)大力開展兒童用藥的研究，進(jìn)而使得大量藥品說(shuō)明書中的兒童用藥信息得到補(bǔ)充和完善。這不僅有利于不同年齡兒童患者的精準(zhǔn)用藥，而且也有利于更新兒童給藥方案、發(fā)現(xiàn)藥品的新適應(yīng)證等，進(jìn)一步提高了兒童用藥的安全性及有效性。例如，英國(guó)GlaxoSmithKline公司在阿昔洛韋注射劑（凍干粉）治療皰疹病毒感染的新生兒患者的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將治療劑量由“每8小時(shí)10 mg/kg”更新為“每8小 時(shí)20 mg/kg”，其有效率更高、病死率更低。因此，美國(guó)FDA于2019年1月批準(zhǔn)了該藥說(shuō)明書的更新;瑞士Roche公司在上市后發(fā)現(xiàn)，其生產(chǎn)的用于治療兒童注意缺陷多動(dòng)障礙的鹽酸哌甲酯有造成4～6歲兒童體質(zhì)量顯著減輕的風(fēng)險(xiǎn)，且治療收益并未高于安全風(fēng)險(xiǎn)，因此該公司于2019年6月將上述內(nèi)容寫入該藥說(shuō)明書[13]。

2.3 其他

美國(guó)FDA要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)開展兒科臨床試驗(yàn)不僅要報(bào)告兒童用藥的有效性和安全性信息，也要報(bào)告兒科臨床試驗(yàn)中的無(wú)效信息，旨在避免或減少對(duì)患病兒童的無(wú)效治療;同時(shí)，這些舉措也在一定程度上豐富了兒科人群的適用劑型，也提高了美國(guó)兒童臨床試驗(yàn)的參與率，從而有利于更多兒科試驗(yàn)的開展與實(shí)施。

3 我國(guó)兒童用藥保障工作的現(xiàn)狀分析

我國(guó)兒童用藥保障工作相關(guān)政策的出臺(tái)和實(shí)施相對(duì)較晚，雖取得了一定的成果，但同時(shí)也存在一些亟待解決的問題。

3.1 我國(guó)兒童用藥保障工作的發(fā)展和成果

2003年，我國(guó)頒布《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》首次將兒童納入臨床試驗(yàn)對(duì)象，為兒科試驗(yàn)的進(jìn)行奠定了基礎(chǔ)。隨后在2011-2013年，我國(guó)相繼出臺(tái)了多項(xiàng)鼓勵(lì)兒童藥品研發(fā)的相關(guān)政策，旨在加快具有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的兒童藥品的注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)。2014年，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委等六部委共同印發(fā)了《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》，為保障兒童基本用藥需求、促進(jìn)兒童用藥安全科學(xué)合理使用以及兒童藥品的發(fā)展指明了方向。后續(xù)幾年，國(guó)家頻頻出臺(tái)多項(xiàng)政策，先后成立了兒童用藥專家委員會(huì)，以指導(dǎo)兒童藥品的審批及使用;要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備兒童藥品，增加兒童用藥的可及性;對(duì)兒童藥品實(shí)施優(yōu)先審評(píng)審批等，陸續(xù)制定了3批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單，以鼓勵(lì)我國(guó)兒童藥品的研發(fā)與試驗(yàn)，促進(jìn)我國(guó)兒童藥品行業(yè)的快速健康發(fā)展。2020年最新版的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中又特別強(qiáng)調(diào)了對(duì)兒科臨床試驗(yàn)中兒童受試者的保護(hù)。一系列政策的出臺(tái)，充分彰顯了我國(guó)政府部門鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品的決心和力度，也使我國(guó)兒童藥品的行業(yè)發(fā)展目標(biāo)更加具體。近年來(lái)出臺(tái)的我國(guó)兒童藥品保障工作相關(guān)的政策與法規(guī)見表3。

目前，我國(guó)對(duì)兒童藥品制定的政策主要為：鼓勵(lì)研發(fā)創(chuàng)新、優(yōu)先審評(píng)審批，該政策體現(xiàn)在上述多部法律法規(guī)中。根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的報(bào)告，2016-2019年我國(guó)共有106種藥品進(jìn)入優(yōu)先審批流程，其中有21種兒童藥品通過優(yōu)先審批上市[14]（其數(shù)量統(tǒng)計(jì)如表4所示），這在一定程度上緩解了我國(guó)臨床兒童藥品不足的困境。

鑒于兒童在不同發(fā)育階段的特殊性，為規(guī)范兒童藥品的研究，除上述法律法規(guī)外，國(guó)家層面也較為重視加強(qiáng)對(duì)兒童藥品研發(fā)技術(shù)的指導(dǎo)，先后發(fā)布了多部技術(shù)指南[15]，如《兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。此外，科技部等部門還統(tǒng)籌考慮了國(guó)家級(jí)科研基地中是否需要布局兒童藥品臨床試驗(yàn)基地、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心等，中央財(cái)政也結(jié)合具體情況給予了相應(yīng)支持，符合國(guó)家相關(guān)稅收條件的兒童藥品研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)，還可享受相應(yīng)的稅收優(yōu)惠政策[16]。

另外，為深化醫(yī)療改革，進(jìn)一步做好兒童藥品保障工作，促進(jìn)兒童適宜品種、劑型、規(guī)格的研發(fā)創(chuàng)制和申報(bào)審評(píng)，滿足兒科臨床用藥需求，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、工業(yè)和信息化部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織專家先后制定了3批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單，共計(jì)106個(gè)藥物品種，覆蓋了神經(jīng)精神疾病、內(nèi)分泌疾病、感染以及腫瘤等多種疾病[17-18]。為方便兒童用藥，提高兒童患者的接受性和依從性，這3批清單中口服液體制劑最多，共46種，占總數(shù)量的43.40%，如華法林口服混懸液、地西泮口服液等;此外還有顆粒劑、散劑等適用于兒童的劑型，體現(xiàn)了我國(guó)關(guān)于兒童用藥的保障不僅重點(diǎn)考慮增加兒童藥品品種，還考慮到了兒童藥品的劑型、劑量以及方便使用等問題。

3.2 我國(guó)兒童用藥面臨的問題和相關(guān)建議

隨著國(guó)家一系列鼓勵(lì)政策的出臺(tái)，我國(guó)兒童藥品品種逐漸增多，為兒童疾病的臨床治療提供了更多、更安全的選擇，但是我國(guó)兒童藥品還存在著劑型規(guī)格缺乏、超說(shuō)明書用藥、不良反應(yīng)發(fā)生率高、藥品說(shuō)明書兒童用藥的相關(guān)信息缺失率較高等問題[19]。我國(guó)可通過借鑒美國(guó)兒童藥品審批上市的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，促進(jìn)兒童藥品的發(fā)展和完善。

3.2.1 完善相關(guān)政策法規(guī)體系 在兒童藥品方面，美國(guó)取得的成績(jī)與其相關(guān)的政策法規(guī)密切相關(guān)，鼓勵(lì)政策和強(qiáng)制實(shí)施并存的方式更有利于兒童藥品相關(guān)研究的開展。目前，我國(guó)制定的相關(guān)政策均為鼓勵(lì)政策，以起到激勵(lì)藥品研發(fā)企業(yè)的作用，但是仍然需要配套適當(dāng)?shù)膹?qiáng)制措施才能從根本上有力促進(jìn)兒童藥品的研發(fā)。我國(guó)可根據(jù)基本國(guó)情，以美國(guó)的PREA為參考制定強(qiáng)制性的開展兒童藥品研發(fā)的相關(guān)政策，完善政策法規(guī)體系。

3.2.2 促進(jìn)開展兒童藥品臨床試驗(yàn) 開展和推進(jìn)兒童藥品臨床試驗(yàn)是兒童藥品研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，由于兒童受試者招募困難、風(fēng)險(xiǎn)高、配合度低、倫理問題復(fù)雜以及技術(shù)不成熟等，致使開展兒童藥物臨床試驗(yàn)仍存在較大困難[20]，這不僅僅是我國(guó)面臨的困難，也是世界各國(guó)共同的難題;此外，目前我國(guó)可進(jìn)行兒童試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)較少，兒童研究的難度進(jìn)一步增大。又由于兒童特殊的生理病理特點(diǎn)、病程進(jìn)展、藥物吸收-分布-代謝-排泄過程、依從性等與成人不同，需要特殊的配方、劑型、甚至口味，兒童藥品研發(fā)成本比普通藥品明顯增高[21]。面對(duì)上述問題，我國(guó)可加快完善兒童藥品管理?xiàng)l例，從法律法規(guī)層面對(duì)兒童藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、臨床試驗(yàn)、說(shuō)明書管理等方面作出明確規(guī)定，出臺(tái)一系列指導(dǎo)兒童藥品研發(fā)及注冊(cè)指南等;成立兒童藥品審評(píng)委員會(huì)，給予技術(shù)方面的咨詢、建議、溝通等支持;政府還可以采取定向采購(gòu)、財(cái)政資助等措施提高藥品研發(fā)企業(yè)的積極性，引導(dǎo)兒童藥品的研發(fā)和兒科試驗(yàn)的進(jìn)行。

美國(guó)對(duì)854種藥品說(shuō)明書中兒童用藥內(nèi)容的更新與補(bǔ)充使得兒童可用藥品的數(shù)量增長(zhǎng)，使得兒童用藥的安全性得到了進(jìn)一步保障，且美國(guó)兒科研究保持了很高的透明度，公開了研究結(jié)果等數(shù)據(jù)信息，為其他國(guó)家兒童藥品的研發(fā)、試驗(yàn)提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn);但是，美國(guó)PREA要求所有藥品進(jìn)行兒科試驗(yàn)以完善藥品信息，這使得藥物的研發(fā)成本有所提高。為了使有限的臨床試驗(yàn)資源得到充分利用，我國(guó)可建立兒童臨床用藥的綜合評(píng)價(jià)體系和臨床數(shù)據(jù)庫(kù)，制定需要進(jìn)行兒科試驗(yàn)的藥品目錄，對(duì)目錄中的藥品強(qiáng)制進(jìn)行兒科研究并完善說(shuō)明書中的兒童用藥相關(guān)信息;也可建立兒童藥品研發(fā)或兒科試驗(yàn)的資源共享平臺(tái)，一方面可減少不必要的研究，避免資源的浪費(fèi)，另一方面也便于有關(guān)部門對(duì)試驗(yàn)過程及結(jié)果進(jìn)行監(jiān)督，保障研究的質(zhì)量和可信度。我國(guó)在制定兒童藥品優(yōu)先審核目錄和審評(píng)時(shí)，也可將美國(guó)的兒童藥品目錄及兒科試驗(yàn)結(jié)果作為參考。

3.2.3 其他 為盡早緩解目前兒童藥品品種短缺的問題，我國(guó)可考慮通過進(jìn)口國(guó)外兒童藥品以滿足我國(guó)兒童患者的治療需求。建議相關(guān)部門盡快商討兒童藥品的進(jìn)口是否可制定相應(yīng)的優(yōu)先審批政策，加快藥品審批速度，盡早惠及我國(guó)兒童患者。

4 結(jié)語(yǔ)

兒童藥品的安全性、有效性、可及性等問題在藥品的研發(fā)、上市、供應(yīng)、使用的整個(gè)環(huán)節(jié)都應(yīng)被重視。為了提高現(xiàn)有兒童藥品的可及性，近期國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)相關(guān)專家在《關(guān)于政協(xié)十三屆全國(guó)委員會(huì)第二次會(huì)議第0914號(hào)（社會(huì)管理類088號(hào)）提案答復(fù)的函》[22]中表示，將積極開展基本藥物目錄的評(píng)估，對(duì)新審批上市、療效較已上市藥品有顯著改善且價(jià)格合理的兒童藥品，適時(shí)啟動(dòng)調(diào)入程序，將安全性能高、價(jià)格適宜的兒童藥品增加到國(guó)家基本藥物目錄和醫(yī)保目錄中，以提高藥品生產(chǎn)企業(yè)的積極性，引導(dǎo)兒童藥品研發(fā)和生產(chǎn)，更好地滿足兒科臨床用藥需求，提升我國(guó)兒童用藥水平，維護(hù)兒童健康權(quán)益。此外，在藥品使用過程中，健全兒童藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系，加強(qiáng)對(duì)包括兒童藥品在內(nèi)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及藥品安全性再評(píng)價(jià)工作，對(duì)發(fā)現(xiàn)的兒童藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行及時(shí)分析、評(píng)價(jià)也是確保兒童用藥安全的重要環(huán)節(jié)。

美國(guó)兒童藥品的發(fā)展領(lǐng)先于我國(guó)，我國(guó)可借鑒其相關(guān)政策法規(guī)、兒科研究及兒童藥品目錄，建立和完善適合我國(guó)國(guó)情的兒童藥品制度和目錄，提高我國(guó)兒童用藥的安全性、有效性和可及性。

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（收稿日期：2020-09-14 修回日期：2020-12-24）

（編輯：孫 冰）