一測多評法同時(shí)測定扶正固本顆粒中6種成分的含量

仝立國 牛艷艷 王若瑜 吉海杰 宋美卿 馮瑪莉 夏召弟 汪欣文

摘 要 目的：建立扶正固本顆粒中2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、黃芩苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素等6種成分含量的測定方法。方法：采用高效液相色譜法。色譜柱為Dikma Diamonsil C18，流動(dòng)相為乙腈-0.1%磷酸水溶液（梯度洗脫），檢測波長為275 nm（0～8 min）、320 nm（8～9 min）和275 nm（9～33 min），流速為1.0 mL/min，柱溫為25 ℃，進(jìn)樣量為10 μL。以黃芩苷為基準(zhǔn)物，采用多點(diǎn)校正法和斜率校正法分別計(jì)算另外5種成分的相對校正因子（fk/s），并采用保留時(shí)間差值法對待測成分進(jìn)行色譜峰定位，比較上述兩種一測多評法所得計(jì)算值與外標(biāo)法實(shí)測值的差異。結(jié)果：2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、黃芩苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素檢測進(jìn)樣量的線性范圍分別為0.053～2.12、0.163～6.52、0.059～2.36、0.021 6～0.864、0.03～1.2、0.021～0.84 μg（r>0.999），精密度、穩(wěn)定性（12 h）、重復(fù)性試驗(yàn)的RSD均小于3%;平均加樣回收率為98.72%～99.82%（RSD為0.89%～1.24%，n=9）。以黃芩苷為基準(zhǔn)物，2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素多點(diǎn)校正法的fk/s分別為1.172、0.528、1.479、1.820、2.534，斜率校正法的fk/s分別為1.234、0.550、1.559、1.939、2.664;3種方法測得10批扶正固本顆粒中6種成分含量的RSD為0.29%～2.77%（n=10）;兩種一測多評法測得結(jié)果與外標(biāo)法的Pearson相關(guān)系數(shù)均不低于0.999 9（P<0.001）。結(jié)論：成功建立了可用于同時(shí)測定扶正固本顆粒中6種成分含量的一測多評法。

關(guān)鍵詞 一測多評法;扶正固本顆粒;2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷;黃芩苷;淫羊藿苷;漢黃芩苷;黃芩素;漢黃芩素;含量

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To establish the method for content determination of 6 components in Fuzheng guben granules， such as 2，3，5，4′-tetrahydroxystilbene glucoside，baicalin，icariin，scutellarin，baicalein and wogonin. METHODS： HPLC method was adopted. The determination was performed on Dikma Diamonsil C18 column with mobile phase consisted of? acetonitrile-0.1% phosphoric acid aqueous solution （gradient elution） at the flow rate of 1.0 mL/min. The detection wavelengths were set at 275 nm （0-8 min）， 320 nm（8-9 min） and 275 nm（9-33 min）. The column temperature was set at 25 ℃， and sample size was 10 μL. With baicalin as reference material， the relative correction factors （fk/s） of other five components were calculated by multi-point correction method and slope correction method; the retention time difference method was used to locate the chromatographic peaks; the calculation values obtained by above 2 QAMS were compared with measured values of external standard method. RESULTS： The linear range of 2，3，5，4′-tetrahydroxystilbene glucoside， baicalin， icariin， scutellarin， baicalein and wogonin were 0.053-2.12， 0.163-6.52， 0.059-2.36， 0.021 6-0.864， 0.03-1.2， 0.021-0.84 μg（r>0.999）， respectively. RSDs of precision， stability （12 h） and reproducibility tests were all lower than 3%. Average recoveries were 98.72%-99.82%（RSDs were 0.89%-1.24%，n=9）. Using baicalin as reference material， fk/s of multi-point correction method for 2，3，5，4′-tetrahydroxystilbene glucoside， icariin， scutellarin， baicalein and wogonin were 1.172， 0.528， 1.479， 1.820 and 2.534， respectively; fk/s of slope correction method were 1.234， 0.550， 1.559， 1.939， 2.664. RSDs of 6 components in 10 batches of Fuzheng guben granules by 3 methods were 0.29%-2.77%（n=10）， respectively. Pearson correlation coefficient was not lower than 0.999 9 （P<0.001） in measured values between QAMS and external standard method. CONCLUSIONS： QAMS method is established successfully for simultaneous determination of 6 components in Fuzheng guben granules.

KEYWORDS? ?QAMS; Fuzheng guben granules; 2，3，5，4′-tetrahydroxystilbene glucoside; Baicalin; Icariin; Scutellarin; Bai- calein; Wogonin; Content

中圖分類號 R944.2+7;R927.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）02-0225-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.02.17

扶正固本顆粒由黃芩、淫羊藿、何首烏等8味中藥組成，具有益氣養(yǎng)陰、涼血解毒的功效，可作為食管癌以及胃寒氣陰兩虛兼熱毒癥患者放、化療的合并用藥，其制劑標(biāo)準(zhǔn)被收載于國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[WS-5250（B-0250）-2002]中。目前，扶正固本顆粒多用于腫瘤患者的輔助治療。雖然，中藥并非是公認(rèn)的腫瘤治療的有效手段，但隨著中藥補(bǔ)益作用和抗腫瘤作用研究的逐漸深入，其在腫瘤治療中的地位越來越高，應(yīng)用也日益廣泛[1-2]。扶正固本顆?，F(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測定僅以黃芩苷單一成分為指標(biāo)[3]，難以全面控制其質(zhì)量，而采用傳統(tǒng)方法對多成分同時(shí)進(jìn)行測定又會(huì)使檢測成本大幅增加。一測多評法在控制檢測成本的同時(shí)，對多成分進(jìn)行了控制，可以全面評價(jià)中藥及其制劑的質(zhì)量[4]。本課題組前期采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對扶正固本顆粒藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行了分析，其有效成分主要集中于黃芩、淫羊藿、何首烏、女貞子以及茜草中?；诖?，本研究擬選擇黃酮類、蒽醌類、裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷類以及二苯乙烯苷類等成分作為待測指標(biāo)，采用一測多評法進(jìn)行含量測定，旨在為更全面控制扶正固本顆粒的質(zhì)量提供方法依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

本文所用實(shí)驗(yàn)儀器有：Aglient 1200型高效液相色譜儀（包括真空脫氣機(jī)、四元泵、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱溫箱、二極管陣列檢測器、Chemstation B.04.02型色譜工作站，美國Aglient公司）、XS105型分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）、明澈-D24UV型超純水器（美國Millipore公司）、S60H型超聲波清洗機(jī)（德國Elma公司）。

1.2 藥品與試劑

扶正固本顆粒（批號20160603、20161104、20170806、20170401、20171012、20180302、20180601、20181002、20190301、20190603，規(guī)格15 g/袋）和黃芩、淫羊藿、女貞子、何首烏、地黃、茜草、黃精、人參藥材均由山西振東開元制藥有限公司提供，藥材經(jīng)山西省藥品檢驗(yàn)所高天愛主任藥師鑒定并確定為真品。

黃芩苷對照品（批號110715-201318，純度93.3%）、黃芩素對照品（批號111595-200604，純度100%）、淫羊藿苷對照品（批號110737-201516，純度94.2%）、漢黃芩素對照品（批號111514-201706，純度100%）、漢黃芩苷對照品（批號112002-201702，純度98.5%）、2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷對照品（批號110844-201109，純度94.7%）均購自中國食品藥品檢定研究院;甲醇、乙腈均為色譜純，其余試劑均為分析純，水為純凈水。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

以Dikma Diamonsil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）為色譜柱;以乙腈（A）-0.1%磷酸水溶液（B）為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫（0～8 min，20%A→22.5%A;8～18 min，22.5%A→35%A;18～22 min，35%A;22～26 min，35%A→55%A;26～30 min，55%A;30～31 min，55%A→20%A;31～33 min，20%A）;檢測波長為275 nm（0～8 min）、320 nm（8～9 min）和275 nm（9～33 min）;流速為1.0 mL/min;柱溫為25 ℃;進(jìn)樣量為10 μL。

2.2 供試品溶液制備

取扶正固本顆粒約2 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，精密加入80%甲醇50 mL，稱定質(zhì)量，超聲（功率250 W，頻率40 kHz）處理30 min，放冷至室溫，再次稱定質(zhì)量，用80%甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.3 對照品溶液制備

分別稱取2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、黃芩苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素對照品各適量，置于同一量瓶中，用80%甲醇溶解并稀釋，制成質(zhì)量濃度分別為106、326、118、43.2、60.0、42.0 μg/mL的混合對照品溶液，備用。另稱取2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷對照品15.93 mg、黃芩苷對照品34.3 mg、淫羊藿對照品10.81 mg、黃芩素對照品13.61 mg，分別置于10 mL量瓶中;再稱取漢黃芩苷對照品21.04 mg、漢黃芩素對照品18.4 mg，分別置于20 mL量瓶中;均用80%甲醇溶解并稀釋至刻度，制成單一對照品貯備液，備用。

2.4 陰性對照溶液制備

按處方比例和制劑工藝分別制備不含黃芩、淫羊藿、何首烏及以上3個(gè)都不含的陰性樣品，再按“2.2”項(xiàng)下方法制備成相應(yīng)的陰性對照溶液，備用。

2.5 專屬性考察

分別精密吸取上述混合對照品溶液、供試品溶液（批號20170806）和各陰性對照溶液適量，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果，2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、黃芩苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素的保留時(shí)間分別為8.298、16.367、19.063、20.710、27.061、31.088 min，分離度均大于1.5，陰性對照溶液在相應(yīng)位置無干擾，詳見圖1。

2.6 方法學(xué)考察

2.6.1 線性關(guān)系考察 分別精密吸取混合對照品溶液0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、15.0、20.0 μL，按照“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。以峰面積（y）為縱坐標(biāo)、進(jìn)樣量（x，μg）為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果，在各自線性范圍內(nèi)，各待測成分進(jìn)樣量與峰面積均呈良好的線性關(guān)系（r>0.999），結(jié)果見表1。

2.6.2 精密度試驗(yàn) 精密吸取混合對照品溶液10 μL，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次，連續(xù)測定3 d，記錄峰面積并分別計(jì)算各待測成分峰面積的RSD。結(jié)果，2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、黃芩苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素峰面積的日內(nèi)RSD分別為0.19%、0.17%、0.19%、0.18%、0.11%、0.09%（n=6），日間RSD分別為0.20%、0.11%、0.18%、0.10%、0.11%、0.14%（n=3），表明儀器精密度良好。

2.6.3 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一批次扶正固本顆粒（批號20170806），按“2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，于室溫下放置0、1.5、3.5、5、7、8.5、10.5、12 h時(shí)按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積并分別計(jì)算各待測成分峰面積的RSD。結(jié)果，2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、黃芩苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素峰面積的RSD分別為1.66%、0.26%、0.90%、1.69%、0.72%、0.53%（n=8），表明供試品溶液在室溫下放置12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.6.4 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一批次扶正固本顆粒（批號20170806），共6份，按“2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積并按外標(biāo)法計(jì)算含量。結(jié)果，2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、黃芩苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素含量的RSD分別為2.25%、1.56%、2.85%、1.89%、2.91%、2.12%（n=6），表明方法重復(fù)性良好。

2.6.5 加樣回收率試驗(yàn) 取同一批次扶正固本顆粒（批號20170806），共9份，3份1組，每份約1 g，分別精密加入“2.3”項(xiàng)下2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、黃芩苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素單一對照品貯備液適量，加入量為供試品中各待測成分已知量的80%、100%、120%;隨后精密加入80%甲醇適量，使總體積為50 mL，按“2.2”項(xiàng)下方法處理后，再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積并計(jì)算回收率，結(jié)果見表2。

2.6.6 耐用性試驗(yàn) 分別考察流動(dòng)相各梯度點(diǎn)比例變化±5%、水相磷酸濃度變化±0.05%、柱溫變化±5 ℃、檢測波長變化±5 nm、流速變化±20%以及不同色譜柱[Dimak Diamonsil C18、TIANHE Kromasil C18、ELITE SinaChrom C18（均為250 mm×4.6 mm，5 ?m）]，其余色譜條件同“2.1”項(xiàng)時(shí)分離度和理論板數(shù)的變化。結(jié)果，各梯度點(diǎn)比例變化±5%、檢測波長變化±5 nm以及采用3根色譜柱時(shí)，2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、黃芩苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素色譜峰的分離度均大于1.5，理論板數(shù)（分別以各待測成分計(jì)）均大于15 000;而在水相磷酸濃度變化為-0.05%、柱溫變化±5 ℃、流速變化±20%時(shí)，淫羊藿色譜峰的分離度不能滿足分析要求，其余5個(gè)待測成分色譜峰的分離度均大于1.5，理論板數(shù)（分別以各待測成分計(jì)）均大于15 000。這表明水相磷酸濃度、柱溫以及流速對淫羊藿苷的檢測具有較大影響，即該成分檢測條件要求較為嚴(yán)格、耐用性稍差;而其余5個(gè)待測成分在上述條件變動(dòng)的情況下仍具有較好的分離度及理論板數(shù)，耐用性較好。

2.7 相對校正因子計(jì)算

2.7.1 多點(diǎn)校正法 參考文獻(xiàn)方法[5-6]，以多個(gè)質(zhì)量濃度點(diǎn)計(jì)算所得校正因子的平均值作為相對校正因子。計(jì)算公式為：

兩式中，fk/s為相對校正因子;cs為參照物質(zhì)質(zhì)量濃度;As為參照物質(zhì)峰面積;ck為其他對照組分質(zhì)量濃度;Ak為其他對照組分峰面積;ck′為待測組分質(zhì)量濃度;Ak′為待測組分峰面積。應(yīng)用此法需先獲得一個(gè)參照物質(zhì)的質(zhì)量濃度cs和峰面積As。

以黃芩苷為基準(zhǔn)峰（即參照物質(zhì)，黃芩苷含量高且與其他色譜峰的分離度良好，下同），取6種待測成分的混合對照品溶液按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，進(jìn)樣量分別為0.5、1、2、5、10、15 μL，記錄峰面積，按公式①計(jì)算2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素的相對校正因子，結(jié)果見表3。

2.7.2 斜率校正法 參考文獻(xiàn)方法[3-4]，標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程y=ax+b中，x=（y-b）/a=y/a-b/a，由于b值通常為誤差所致，在a/b值大于100時(shí)，b/a值可以忽略不計(jì)，此時(shí)可以直接用x=y/a計(jì)算含量。校正因子可以二者的斜率a之比直接計(jì)算，相對校正因子計(jì)算公式為：

兩式中，as為參照物質(zhì)斜率;ak為其他對照組分斜率。

以黃芩苷為基準(zhǔn)峰，將“2.6.1”項(xiàng)下6種待測成分回歸方程的相應(yīng)數(shù)據(jù)，代入公式③計(jì)算2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素的相對校正因子，結(jié)果見表4。

2.8 待測組分色譜峰定位

2.8.1 相對保留時(shí)間法 參考文獻(xiàn)方法[7-8]，利用相對保留時(shí)間及二極管陣列檢測器測定的紫外吸收光譜對各組分進(jìn)行定位及確認(rèn)，以各待測組分色譜峰與黃芩苷色譜峰的保留時(shí)間之比計(jì)算相對保留時(shí)間。以黃芩苷為基準(zhǔn)峰，計(jì)算得“2.6.6”項(xiàng)不同測試條件下2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素的相對保留時(shí)間分別為0.526、1.164、1.261、1.643、1.893，其RSD分別為6.52%、0.97%、1.61%、2.66%、2.56%（n=13）。

2.8.2 保留時(shí)間差值法 參考文獻(xiàn)方法[7]，利用相對保留時(shí)間及二極管陣列檢測器測定的紫外吸收光譜對各組分進(jìn)行定位及確認(rèn)，以各待測組分色譜峰與黃芩苷色譜峰的保留時(shí)間的差值計(jì)算相對保留時(shí)間。以黃芩苷為基準(zhǔn)峰，計(jì)算得“2.6.6”項(xiàng)不同測試條件下2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素的相對保留時(shí)間分別為-7.886、2.712、4.343、10.697、14.864，其RSD分別為3.21%、3.15%、2.68%、1.35%、1.46%（n=13）。

對比兩種方法結(jié)果的RSD值發(fā)現(xiàn)，保留時(shí)間差值法計(jì)算的相對保留時(shí)間的精密度總體更高，故后續(xù)以保留時(shí)間差值法對待測組分進(jìn)行定位。

2.9 含量測定比較

取10批扶正固本顆粒，按“2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，分別用外標(biāo)法和兩種一測多評法測定或計(jì)算2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、黃芩苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素的含量，再計(jì)算RSD值;以及兩種一測多評法的測定結(jié)果分別與外標(biāo)法的Pearson相關(guān)系數(shù)（r），上述統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均由SPSS 22.0軟件完成，結(jié)果見表5。

由表5結(jié)果顯示，兩種一測多評法與外標(biāo)法所得各待測成分含量的RSD分別為2.77%、2.58%、0.14%、0.51%、0.96%、0.29%，兩者相關(guān)性好（r均不低于0.999 9，P<0.001），說明兩種一測多評法與外標(biāo)法結(jié)果基本一致。

3 討論

本研究選擇2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、黃芩苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素等6種成分進(jìn)行一測多評分析研究，其成分主要來源于黃芩、淫羊藿、何首烏等3味中藥，是扶正固本顆粒的主要藥效成分[9-11]。在前期試驗(yàn)過程中，本課題組曾對何首烏中的毛蕊花糖苷、大黃素、大黃酸、大黃素甲醚、大黃酚、淫羊藿中的寶藿苷Ⅰ，女貞子中的女貞苷和特女貞苷，茜草中的大葉茜草素、羥基茜草素等成分進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)毛蕊花糖苷、女貞苷、特女貞苷、大葉茜草素、羥基茜草素等成分在該色譜條件下未被檢出，大黃素、大黃酸、大黃素甲醚、大黃酚、寶藿苷Ⅰ等成分在該色譜條件下響應(yīng)較低，故選擇了成分含量相對較高且分離度較好的6種成分。

一測多評法的兩個(gè)關(guān)鍵問題：（1）對各成分的定位。本文比較了相對保留時(shí)間和保留時(shí)間差值兩種較為簡單的方法對各成分進(jìn)行定位的效果。結(jié)果顯示，保留時(shí)間差值法的RSD值小于相對保留時(shí)間法的RSD值，提示保留時(shí)間差值法能夠相對更好地對待測成分進(jìn)行定位;（2）相對校正因子的計(jì)算。本文比較了多點(diǎn)校正法、斜率校正法以及外標(biāo)法對各成分測定的結(jié)果。結(jié)果，3種方法所得的各成分含量之間無顯著差異，提示多點(diǎn)校正法和斜率校正法計(jì)算的相對校正因子均可滿足其余5種成分的定量要求。

隨著中藥現(xiàn)代研究的不斷深入，中藥藥效成分的多樣性和復(fù)雜性使得其多指標(biāo)定量分析成為必然趨勢，然而按照傳統(tǒng)定量模式，勢必存在對照品消耗量大，檢驗(yàn)成本升高，計(jì)算繁瑣、易出現(xiàn)誤差等不利因素[8]。中藥一測多評質(zhì)量評價(jià)模式則克服了以上缺點(diǎn)，尤其適合于企業(yè)或一些實(shí)驗(yàn)室對某類長期生產(chǎn)和需重復(fù)測定樣品的例行檢測，此法可提升分析檢測的準(zhǔn)確性和效率，并可大大地降低分析檢測的成本[7]。本研究借助高效液相色譜法對扶正固本顆粒中6種成分的一測多評方法進(jìn)行研究，結(jié)果表明，通過兩種一測多評法計(jì)算出的含量與外標(biāo)法實(shí)際測量的含量相關(guān)性好，提示以黃芩苷為參照物質(zhì)，采用一測多評法測定扶正固本顆粒中2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯基葡萄糖苷、淫羊藿苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素的含量具有良好的準(zhǔn)確性和可操作性。該方法可用于相關(guān)企業(yè)及實(shí)驗(yàn)室的日常檢驗(yàn)工作。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-07-27 修回日期：2020-11-17）

（編輯：鄒麗娟）