奧曲肽聯(lián)合烏司他丁對(duì)重癥急性胰腺炎的療效及對(duì)血清炎癥因子水平的影響

周學(xué)敏

[摘要] 目的 探討奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎（SAP）的效果及對(duì)血清炎癥因子水平的影響。 方法 在我院2019年2月至2020年6月收診的重癥急性胰腺炎患者中選出188例為對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，對(duì)照組94例患者應(yīng)用常規(guī)對(duì)癥治療和奧曲肽治療，觀察組94例在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予烏司他丁治療，比較兩組的總有效率、臨床癥狀消失時(shí)間和血清炎癥因子水平。 結(jié)果 觀察組總有效率為96.81%，高于對(duì)照組的88.30%（P<0.05）。兩組的腹痛消失時(shí)間、腹脹消失時(shí)間、腸鳴音消失時(shí)間、首次排氣時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間比較，觀察組均短于對(duì)照組（P<0.05）。治療7 d后觀察組的血清炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、腸道屏障功能指標(biāo)血漿D-乳酸水平和尿L/M比值水平比較，均低于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組的MODS發(fā)生率和ARDS發(fā)生率分別為0、2.13%，對(duì)照組分別為5.32%、10.64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 奧曲肽聯(lián)合烏司他丁在SAP患者治療中應(yīng)用療效肯定，控制炎癥反應(yīng)，改善腸道屏障功能，預(yù)防多器官功能障礙綜合征（MODS）和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 重癥急性胰腺炎;奧曲肽;烏司他丁;炎癥因子;腸道屏障功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R576? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）36-0088-04

Effect of octreotide combined with ulinastatin on severe acute pancreatitis and serum inflammatory factor levels

ZHOU Xuemin

Intensive Care Unit， Chaoyang Central Hospital in Liaoning Province， Chaoyang? ?122000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of octreotide combined with ulinastatin in the treatment of severe acute pancreatitis （SAP） and on serum inflammatory factor levels. Methods A total number of 188 patients with severe acute pancreatitis admitted to our hospital from February 2019 to June 2020 were selected and divided into two groups by random number table， with 94 patients in each group. The control group were treated with conventional symptomatic treatment combined with octreotide. The observation group were treated with ulinastatin on the basis of the control group. The total effective rates， clinical symptom disappear time and serum inflammatory factor levels were compared between the two groups. Results The total effective rate of the observation group was 96.81%， which was higher than 88.30% of the control group （P<0.05）. Comparing the disappearance time of abdominal pain， the disappearance time of abdominal distension， the disappearance time of bowel sounds， the first exhaust time， and the time for blood amylase to return to normal between the two groups， the observation group was shorter than the control group （P<0.05）. After 7 days of treatment， the serum inflammatory factors IL-6， IL-8， TNF-α， hs-CRP， intestinal barrier function index plasma D-lactic acid levels and urine L/M ratio levels of the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. The incidence of MODS and ARDS in the observation group were 0 and 2.13%， respectively， and in the control group were 5.32% and 10.64%， and the difference between the groups was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Octreotide combined with Ulinastatin has a positive effect in the treatment of SAP patients， which can control inflammation， improve intestinal barrier function， and prevent serious complications such as MODS and ARDS. It is worthy of promotion.

[Key words] Severe acute pancreatitis; Octreotide; Ulinastatin; Inflammatory factors; Intestinal barrier function

重癥急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis， SAP）是消化內(nèi)科的急危重癥，是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引發(fā)的疾病，多是因暴飲暴食、酗酒引起的[1-3]。主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心嘔吐、發(fā)熱等癥狀，病情發(fā)展迅速，若不及時(shí)搶救極可能引起多器官組織功能衰竭，直接危及生命安全[4-5]。目前臨床研究發(fā)現(xiàn)控制胰膽酶的活性，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能和減輕炎癥反應(yīng)是促進(jìn)患者康復(fù)的關(guān)鍵。本研究中旨在探討奧曲肽聯(lián)合烏司他丁對(duì)SAP治療的效果以及炎癥因子水平的影響，選取188例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在我院2019年2月至2020年6月診治的重癥急性胰腺炎患者中選出188例為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各94例。對(duì)照組，男50例，女44例，年齡29～77歲，平均（59.8±9.3）歲;發(fā)病到入院時(shí)間3～22 h，平均（13.9±3.4）h;致病原因：膽源性53例，暴飲暴食13例，酗酒28例。觀察組男52例，女42例，年齡26～78歲，平均（59.5±9.6）歲;發(fā)病到入院時(shí)間4～23h，平均（14.2±3.5）h;致病原因：膽源性55例，暴飲暴食12例，酗酒27例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》中關(guān)于SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②首次胰腺炎發(fā)病，發(fā)病后24 h內(nèi)入院者;③無(wú)自身免疫系統(tǒng)疾病者;④簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肝腎等嚴(yán)重臟器功能障礙者;②合并其他部位炎癥反應(yīng)、感染類(lèi)疾病者;③妊娠期、哺乳期患者;④過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者;⑤合并精神疾病或認(rèn)知交流障礙者。

1.3 方法

①對(duì)照組：入院確診后立即禁食禁水，給予靜脈營(yíng)養(yǎng)支持，應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑抑酸，糾正水電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡，同時(shí)給予抗感染治療，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用奧曲肽治療，選擇醋酸奧曲肽注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090948，規(guī)格：1 mL∶0.1 mg），首先將0.1 mg奧曲肽與20 mL生理鹽水混合后給予患者靜脈推注，然后0.5 mg奧曲肽與50 mL生理鹽水混合后給予患者靜脈微量泵入，持續(xù)泵入24 h。②觀察組：在對(duì)照組的治療措施基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁治療，選擇注射用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990133，規(guī)格：1 mL∶5萬(wàn)U）10萬(wàn)U與250 mL生理鹽水混合后靜脈滴注，在2 h內(nèi)靜滴完畢，每12小時(shí)用藥一次，根據(jù)患者的病情變化酌情調(diào)整用量。兩組患者均連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①療效判定[6]：在治療7 d后進(jìn)行療效的評(píng)測(cè)，顯效：患者的生命體征平穩(wěn)，腹痛、惡心嘔吐等癥狀完全消失，血淀粉酶和CT檢查顯示正常。有效：治療后患者的生命體征穩(wěn)定，腹痛等癥狀大部分緩解，血淀粉酶和CT檢查結(jié)果趨近正常。無(wú)效：治療7 d后病情依然無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，甚至惡化。②臨床癥狀消失時(shí)間：記錄兩組患者的腹痛、腹脹、腸鳴音消失時(shí)間以及首次排氣時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間。③血清炎癥因子水平：治療前、治療7 d后采集外周靜脈血標(biāo)本，送檢驗(yàn)科檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C-反應(yīng)蛋白（High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平。④腸道屏障功能：治療前后采集外周靜脈血，去蛋白后檢測(cè)血漿D-乳酸水平。治療前后于晨起口服10 mL乳果糖/甘露醇溶液，然后收集6 h內(nèi)的全部尿液，取20 mL尿液加入0.2 mg硫柳汞防腐處理后，于-20℃環(huán)境下保存，檢測(cè)尿乳果糖和甘露醇濃度，計(jì)算尿乳果糖/甘露醇（Lactulose/Mannitol，L/M）比值。⑤預(yù)后指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)兩組中發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distresssyndrome，ARDS）、多器官功能障礙綜合征（Multiple organ disfunction syndrome，MODS）的概率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 24.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的總有效率比較

觀察組患者的總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組的臨床癥狀消失時(shí)間比較

觀察組患者的腹痛、腹脹、腸鳴音消失時(shí)間以及首次排氣時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間均短于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組的血清炎癥因子水平比較

治療7 d后的血清炎癥因子（IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP）水平比較觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組的腸道屏障功能指標(biāo)比較

治療后的血漿D-乳酸水平和尿L/M比值比較觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組的MODS和ARDS發(fā)生率比較

MODS發(fā)生率和ARDS發(fā)生率比較，觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

重癥急性胰腺炎（SAP）起病急，可導(dǎo)致胰腺以及周?chē)M織的炎癥腫脹、滲出、壞死等，常累及單個(gè)或多個(gè)器官組織損傷，如肝腎損傷等，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)多器官功能衰竭，危及生命安全[7]。臨床研究指出，SAP患者常常伴發(fā)嚴(yán)重感染和膿毒癥，而膿毒癥又易引起ARDS、MODS等嚴(yán)重并發(fā)癥，這是SAP患者致死的主要原因。膿毒癥導(dǎo)致患者的腸道屏障功能破壞，進(jìn)一步致腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素的移位，這是引起MODS、ARDS的主要病理機(jī)制。

急性胰腺炎發(fā)病時(shí)，胰腺組織廣泛充血水腫，嚴(yán)重時(shí)出血壞死，大量炎癥因子和氧化因子釋放入血，引發(fā)炎癥因子的瀑布樣效應(yīng)，并形成惡性循環(huán)，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥[8-10]。目前我國(guó)SAP患者的主要病因是膽石癥，其可導(dǎo)致胰管流出道北機(jī)械性或功能性梗阻，胰管內(nèi)壓力升高，腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高，使得溶酶體被提前激活酶原，大量活化的胰酶消化自身腺體，大量炎癥因子滋生，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)血管通透性，進(jìn)一步導(dǎo)致大量炎癥因子滲出，引發(fā)炎癥反應(yīng)的瀑布樣效應(yīng)，損傷胰腺和全身器官組織。因此，在重癥急性胰腺炎患者的治療中，加強(qiáng)炎癥反應(yīng)控制，改善腸道屏障功能具有重要意義。

烏司他丁是從人尿中分離純化得來(lái)的糖蛋白，是一種蛋白酶抑制劑，其能抑制胰酶的活性。臨床研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，預(yù)防SAP患者的肺腎功能損傷和胃腸道黏膜損傷，降低ARDS、MODS等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率[11-12]。對(duì)于SAP患者，烏司他丁用藥后能快速抑制各種糖類(lèi)、脂類(lèi)、蛋白類(lèi)的水解酶活性和胰島素分泌，防止炎性介質(zhì)擴(kuò)散，穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外離子紊亂現(xiàn)象，減輕細(xì)胞和器官組織的損傷程度[13-14]。同時(shí)烏司他丁還能改善局部微循環(huán)，提高機(jī)體的血液灌注，預(yù)防血小板活化因子的釋放，促進(jìn)胰腺組織正常功能恢復(fù)，使得血尿淀粉酶水平恢復(fù)正常，抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)。奧曲肽是人工合成的天然生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，其能抑制胃泌素、胰島素、胰高糖素、腸血管活性肽等胰腺內(nèi)分泌激素的分泌，能通過(guò)抑制脂肪酶、淀粉酶、蛋白酶、胃酸等的分泌來(lái)降低胰腺自身消化作用，以避免病情惡化，促進(jìn)腹痛等癥狀緩解。同時(shí)奧曲肽還具有一定的抗氧化應(yīng)激作用，將奧曲肽與烏司他丁聯(lián)合起來(lái)應(yīng)用能發(fā)揮協(xié)同作用機(jī)制，增強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)控制，促進(jìn)患者臨床癥狀緩解[15-17]。本結(jié)果顯示：觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組，且觀察組的腹痛、腹脹、腸鳴音消失時(shí)間、首次排氣時(shí)間和血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間均短于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明奧曲肽與烏司他丁的聯(lián)合應(yīng)用能提高治療效果，促進(jìn)患者早日康復(fù)。

臨床研究表明，IL-6、IL-8、TNF-α都是促炎性細(xì)胞因子，其與SAP的發(fā)病進(jìn)展密切相關(guān)，IL-6由T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，參與到機(jī)體抗感染免疫反應(yīng)中，其能激活補(bǔ)體，產(chǎn)生黏附因子，使得淋巴細(xì)胞活化。IL-8由單核巨噬細(xì)胞分泌，能增加IL-6的分泌，使得趨化中性粒細(xì)胞遷移到靶器官，導(dǎo)致靶器官的炎性損傷。TNF-α則能介導(dǎo)胰腺和其他組織釋放多種炎性因子，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，并能誘導(dǎo)白細(xì)胞趨化黏附。hs-CRP則是炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，是急性炎癥和組織壞死的標(biāo)志物，在機(jī)體早期感染時(shí)hs-CRP水平會(huì)迅速上升，靈敏度較高。本結(jié)果顯示，治療7 d后，觀察組的血清炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。

人體血液中的D-乳酸幾乎全部來(lái)自腸道，而D-乳酸只有在D-乳酸脫氫酶的催化下才能代謝，當(dāng)腸道屏障功能受損，大量D-乳酸會(huì)經(jīng)受損的腸黏膜進(jìn)入血液循環(huán)中，導(dǎo)致血漿D-乳酸水平升高。尿L/M比值也是臨床上用來(lái)評(píng)價(jià)腸道屏障功能的重要指標(biāo)。本次結(jié)果顯示，治療7 d后觀察組的血漿D-乳酸水平和尿L/M比值均低于對(duì)照組（P<0.05），且觀察組的ARDS、MODS發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05）;烏司他丁能抑制胰蛋白酶，穩(wěn)定溶酶體膜，清除氧自由基，抑制炎性介質(zhì)的釋放，緩解胰周組織的侵蝕，緩解過(guò)度的炎癥反應(yīng)，減輕腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素的移位，減輕腸道屏障功能損傷，進(jìn)而預(yù)防ARDS、MODS發(fā)生。

綜上所述，奧曲肽聯(lián)合烏司他丁在SAP患者治療中應(yīng)用療效肯定，有助于促進(jìn)炎癥反應(yīng)控制，改善腸道屏障功能，促進(jìn)患者康復(fù)。

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（收稿日期：2021-05-11）