腎臟病臨床研究終點(diǎn)事件的研究進(jìn)展

熊苗 朱斌

[摘要] 腎臟病嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，但目前防治的臨床證據(jù)不夠充足，這可能與腎臟病臨床“硬”終點(diǎn)達(dá)到的時(shí)間太長(zhǎng)、相關(guān)的高質(zhì)量腎臟病臨床試驗(yàn)較少等原因有關(guān)。腎臟病臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的選擇設(shè)置十分重要，影響研究的可行性和完成質(zhì)量，選擇合適的終點(diǎn)事件可能會(huì)有事半功倍的作用。本文就目前慢性腎臟病及急性腎損傷臨床試驗(yàn)終點(diǎn)事件的相關(guān)研究進(jìn)行闡述討論，包括臨床終點(diǎn)、可取的生物標(biāo)記物替代終點(diǎn)、急性腎損傷試驗(yàn)的復(fù)合終點(diǎn)等，以期能在開(kāi)展腎臟病臨床試驗(yàn)時(shí)提供參考。

[關(guān)鍵詞] 腎疾病;臨床研究;慢性腎疾病;急性腎損傷;終點(diǎn)事件

[中圖分類(lèi)號(hào)] R544.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）36-0184-05

Research progress of endpoint events of kidney disease in clinical research

XIONG Miao1， 2? ?ZHU Bin1

1.Department of Nephrology， Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou? ?310007，China; 2.The Third Clinical Medical College， Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou? ?310053，China

[Abstract] Kidney disease seriously endangers human health，but the clinical evidence for prevention and treatment is not sufficient currently，which may be related to the long time to reach the clinical “hard” endpoint of kidney disease and the few related high-quality clinical trials of kidney disease.The selection and setting of endpoints in clinical trials of kidney disease are of great importance， which affects the feasibility and completion quality of the study.Selecting the appropriate endpoint event may get twice the result with half the effort. In this article， the related researches on endpoint events in clinical trials of chronic kidney disease and acute kidney injury were reviewed and discussed， including clinical endpoint， desirable biomarker replacement endpoint， compound endpoint of acute kidney injury test， etc.，hoping to provide a reference for clinical trials of kidney disease.

[Key word] Kidney disease; Clinical research; Chronic kidney disease; Acute kidney injury; Endpoint event

腎臟病越來(lái)越受到全球醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)研究的關(guān)注，但目前腎病相關(guān)高質(zhì)量臨床試驗(yàn)研究數(shù)量不多，各種腎病的臨床證據(jù)不足，這可能與實(shí)現(xiàn)腎臟病臨床終點(diǎn)及結(jié)局事件運(yùn)行時(shí)間太長(zhǎng)、成本高、樣本量大等因素有關(guān)。在臨床研究的設(shè)計(jì)、執(zhí)行和完成中，既要實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量，又要兼顧經(jīng)濟(jì)和可行性，終點(diǎn)事件的選擇和管理至關(guān)重要[1]。隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，臨床試驗(yàn)出現(xiàn)了越來(lái)越多的臨床指標(biāo)，但哪些指標(biāo)可以作為腎臟病研究中的終點(diǎn)事件以及如何選擇終點(diǎn)事件，這是一個(gè)寬泛而復(fù)雜的問(wèn)題。

慢性腎臟?。–hronic kidney diseases，CKD）世界范圍內(nèi)患病率約為10%～16%[2];急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）作為住院患者常見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)病率及死亡率越來(lái)越高，發(fā)展為CKD、腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著[3]。臨床治療CKD和AKI患者，尤其是進(jìn)展為腎衰竭的患者面臨諸多挑戰(zhàn)，所以研究、選擇好CKD及AKI終點(diǎn)事件具有必要性，本文就目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)腎臟病臨床研究終點(diǎn)事件的探討進(jìn)行整理綜述。

1 終點(diǎn)事件

1.1 相關(guān)概念

臨床終點(diǎn)（Clinical endpoint）是能夠反映患者主觀感覺(jué)、功能變化和存活時(shí)間的特征性的指標(biāo);替代終點(diǎn)（Surrogate endpoint）則是用于代替臨床終點(diǎn)（結(jié)局）的生物學(xué)標(biāo)志，以預(yù)測(cè)有無(wú)臨床效益或損害[4]。生物標(biāo)記物是一種可以客觀地測(cè)量和評(píng)價(jià)正常的生物學(xué)過(guò)程、致病的過(guò)程、或?qū)χ委煾深A(yù)的藥理學(xué)反應(yīng)的指標(biāo)[5]。

根據(jù)藥物試驗(yàn)研究目的和療效指標(biāo)的重要性又可分為主要終點(diǎn)（Primary endpoint）和次要終點(diǎn)（Secondary endpoint），主要終點(diǎn)是與藥物試驗(yàn)?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系，能夠反映主要臨床試驗(yàn)?zāi)康?、與臨床終點(diǎn)最有關(guān)、對(duì)藥物有效性最可信的證據(jù)，能確切反映藥物有效性的指標(biāo)。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，反映藥物有效性的主要療效指標(biāo)一般是臨床終點(diǎn)或公認(rèn)的替代終點(diǎn)。次要終點(diǎn)則是與主要臨床試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的重要支持性或與次要目的相關(guān)的療效指標(biāo)[5]。

1.2 替代終點(diǎn)的有效性

替代終點(diǎn)以流行病學(xué)、病理生理學(xué)、藥物治療及其他科學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，能夠反映療效，預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生，它可以是生物學(xué)指標(biāo)，也可以是臨床結(jié)局。作為有效的替代終點(diǎn)，必須滿足替代終點(diǎn)和臨床結(jié)局之間有獨(dú)立、一致且有力的相關(guān)性證據(jù);隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)表明藥物或治療改善替代終點(diǎn)的同時(shí)也改善了臨床結(jié)局;相同級(jí)別的藥物對(duì)替代終點(diǎn)和臨床結(jié)局改善是一致的;替代終點(diǎn)治療效果明顯、精確、持續(xù);獲得該治療效果的治療花費(fèi)更少及避免可能發(fā)生的副作用[4]。

2 腎臟病臨床研究終點(diǎn)

2.1 臨床“硬”終點(diǎn)

傳統(tǒng)的腎臟病臨床研究將死亡、終末期腎?。‥nd stage renal disease，ESRD），常定義為腎小球?yàn)V過(guò)率（Glomerular filtration rate，GFR）≤15 mL/（min·1.73 m2），血肌酐翻倍（Doubling of serum creatinine，DSCR），患者需要腎臟替代治療（Renal replacement therapy，RRT）事件作為臨床終點(diǎn)，這是目前最為提倡的臨床終點(diǎn)，適用于各種大規(guī)模研究，將其作為終點(diǎn)完成的質(zhì)量也更高[2，6-9]。但由于腎臟病早期幾乎沒(méi)有癥狀，慢性腎臟病進(jìn)展緩慢，ESRD、死亡多出現(xiàn)在晚期階段，采取“硬”終點(diǎn)的研究需要長(zhǎng)時(shí)間隨訪、設(shè)置大樣本量，使得研究成本過(guò)高、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)太重，這些因素造成了腎臟病高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)相對(duì)較少[6]。因此，迫切需要更多的研究找到腎臟病臨床研究合適的替代終點(diǎn)，既相對(duì)縮短時(shí)間，方便監(jiān)測(cè)，又為臨床提供較高質(zhì)量的證據(jù)。

2.2 與“硬”終點(diǎn)相對(duì)應(yīng)的各終點(diǎn)事件探討

2.2.1 GFR其他下降率與斜率? GFR水平是評(píng)價(jià)腎功能的最佳指標(biāo)，達(dá)到腎衰竭的時(shí)間取決于基線GFR水平和隨后的GFR下降率。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）接受將GFR減半作為臨床終點(diǎn)。因?yàn)樗砹四I功能明顯喪失，可高度預(yù)測(cè)腎衰竭的發(fā)生[10]。至于GFR其他下降率作為替代終點(diǎn)目前可接受的是eGFR下降30%或40%[2，9，11-12]。2014年美國(guó)腎臟病基金協(xié)會(huì)（NKF）和FDA對(duì)GFR下降率作為CKD臨床試驗(yàn)?zāi)I衰竭的替代終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估[12]，認(rèn)為CKD進(jìn)展臨床試驗(yàn)中eGFR下降30%或40%是可取的替代終點(diǎn)，后者有更強(qiáng)的證據(jù)支持，并建議這一終點(diǎn)至少隨訪2～3年。Grams等[13]對(duì)AKI試驗(yàn)這一替代終點(diǎn)進(jìn)行了分析，評(píng)估術(shù)后出現(xiàn)AKI患者的eGFR中期變化與隨后發(fā)生ESRD的關(guān)系，及其能否作為AKI試驗(yàn)的替代終點(diǎn)。分析對(duì)16萬(wàn)余名美國(guó)退伍軍人術(shù)后AKI風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究，量化AKI后特定時(shí)間點(diǎn)（30、60、90、180 d）eGFR下降的全譜ESRD風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，AKI所處分期級(jí)別越高，eGFR下降的幾率越大。例如，第30天時(shí)eGFR下降30%的幾率在無(wú)AKI、1期AKI、2期AKI和3期AKI分別為3%、12%、21%和39%。并且出院后eGFR下降與ESRD的后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，無(wú)論手術(shù)后是否出現(xiàn)AKI，研究的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上eGFR下降30%時(shí)，ESRD的風(fēng)險(xiǎn)都增加5倍以上，這表明eGFR下降30%或40%也適用于AKI研究。但是當(dāng)GFR下降緩慢或基線GFR過(guò)高時(shí)，可能使試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)功效不足，無(wú)法預(yù)測(cè)到這一終點(diǎn)的臨床效益。

GFR斜率一定程度上解決了GFR下降率不能使用于基線較高的人群的問(wèn)題。2018年NKF、FDA和歐洲藥品管理局（EMA）聯(lián)合就GFR斜率作為腎病進(jìn)展的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)進(jìn)行探討，其中Inker等[14]對(duì)總GFR斜率和慢性GFR斜率作為替代終點(diǎn)的治療效果進(jìn)行Meta分析，得出3年來(lái)總GFR斜率治療效果（中位數(shù)R2=0.97，95%貝葉斯置信區(qū)間：0.78～1.00）和慢性GFR斜率治療效果（R2=0.96，95%貝葉斯置信區(qū)間：0.63～1.00）可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)療效，表明在足夠大的樣本量下，兩者可作為CKD早期RCT的替代終點(diǎn)。但主要缺點(diǎn)是不能直接說(shuō)明臨床終點(diǎn)效益大小。另一項(xiàng)相關(guān)統(tǒng)計(jì)模擬[15]顯示，在治療無(wú)急性影響、GFR基線較高的研究中，與臨床“硬”終點(diǎn)相比，GFR斜率終點(diǎn)有更好的統(tǒng)計(jì)功效，可以減少樣本量和縮短隨訪時(shí)間，但治療對(duì)GFR斜率終點(diǎn)的急性影響會(huì)使研究得出錯(cuò)誤結(jié)論的風(fēng)險(xiǎn)升高。第三篇評(píng)估GFR斜率終點(diǎn)與ESRD臨床終點(diǎn)的相關(guān)性[16]：從14個(gè)平均隨訪時(shí)間為4.2年的隊(duì)列研究中分出大樣本量的基線eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）和eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）兩組受試者，進(jìn)行Meta分析研究第1年、2年、3年時(shí)GFR斜率變化與臨床結(jié)局的關(guān)系，結(jié)果顯示GFR斜率與ESRD正相關(guān)，尤其是在eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）的人群中。所以GFR斜率可用于CKD早期、納入人群的疾病進(jìn)展較快及對(duì)治療反應(yīng)較統(tǒng)一的研究中。

GFR需要通過(guò)外源性物質(zhì)的清除率[即實(shí)測(cè)GFR（mGFR）]或內(nèi)源性標(biāo)記物[（如肌酐、胱抑素C）的血清水平即預(yù)估GFR（eGFR）]來(lái)間接測(cè)量，非常不方便且容易產(chǎn)生誤差。因此以GFR為基礎(chǔ)的替代終點(diǎn)存在缺陷[12]，臨床試驗(yàn)需靈活調(diào)整設(shè)置。如干預(yù)（低蛋白飲食等）會(huì)對(duì)SCr產(chǎn)生影響，可以使用清除率或其他腎功能標(biāo)記物來(lái)評(píng)估GFR。干預(yù)對(duì)GFR產(chǎn)生急性影響（短時(shí)間內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)急劇改變引起GFR變化），需要使用臨床終點(diǎn)或更大程度的eGFR下降率為替代終點(diǎn)，相應(yīng)地需要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。當(dāng)死亡競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，應(yīng)使用包含其他腎臟結(jié)局的復(fù)合終點(diǎn)等。

干預(yù)對(duì)GFR的急性影響是一個(gè)棘手的問(wèn)題，臨床需對(duì)其評(píng)價(jià)標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量。未來(lái)的研究需要探索怎樣評(píng)估急性影響和發(fā)生急性影響時(shí)，如何才能更有效、全面的進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)調(diào)整以規(guī)避錯(cuò)誤結(jié)論。

2.2.2 血肌酐? 血肌酐（Serum creatinine，SCr）是臨床最常用的腎小球?yàn)V過(guò)功能評(píng)估指標(biāo)，腎病臨床試驗(yàn)已廣泛使用DSCR作為臨床終點(diǎn)事件。因?yàn)镈SCR與ESRD的相關(guān)性強(qiáng)，且DSCR比ESRD的更易發(fā)生[6-8]。一項(xiàng)把DSCR和蛋白尿變化作為替代結(jié)局的Meta分析[6]納入27個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（Randomized clinical trials，RCT），納入標(biāo)準(zhǔn)為蛋白尿或糖尿病或CKD 1-4期或接受腎移植的成人患者，同時(shí)引入ESRD與替代結(jié)局的治療效果之比[Treatment effect ratio，TER（TER越接近1表明ESRD和替代結(jié)局之間的一致性越高）]指標(biāo)以評(píng)估替代結(jié)局與ESRD的相關(guān)性。其中20個(gè)試驗(yàn)報(bào)道DSCR（3893個(gè)）和ESRD（3850個(gè)）的治療效果，在大多數(shù)干預(yù)中DSCR與ESRD相一致（TER，0.98;95%CI 0.85～1.14），特別是在評(píng)估腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑對(duì)比安慰劑的療效的試驗(yàn)中（TER，1.01，95%CI 0.84～1.21）。而AKI臨床研究中，臨床證據(jù)[10]表明SCr升高與AKI的相關(guān)性最好，目前各指南也推薦SCr作為AKI的主要指標(biāo)。

但SCr并非反映真實(shí)的腎功能下降率，而是反映腎灌注的血液動(dòng)力學(xué)變化，它會(huì)受一些非腎性因素影響，如肌肉代謝、蛋白攝入、藥物[7]等;早些時(shí)候有學(xué)者[6-8]認(rèn)為基線血肌酐的翻倍相當(dāng)于腎功能減半（此時(shí)患者最有可能進(jìn)展為需要長(zhǎng)期透析或腎移植的終末期腎衰竭階段）是人為評(píng)估的，并非由科學(xué)證據(jù)證實(shí)，由此提出或許更小程度的SCr增加作為替代終點(diǎn)能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ESRD風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)，但其還需要RCT進(jìn)一步證實(shí)。研究[8]還建議臨床藥物試驗(yàn)在研究藥物停止治療后應(yīng)再次測(cè)量SCr，并單獨(dú)分析和報(bào)告藥物對(duì)SCr和GFR的短期及長(zhǎng)期影響，以正確解釋藥物對(duì)腎功能的影響。

研究[17]觀察到DSCR終點(diǎn)在SCr水平為1.5～2.0 mg/dL患者中發(fā)生率更高。表明DSCR更適用于基線SCr>1.5 mg/dL的研究中，因?yàn)榛€SCr越高，檢測(cè)GFR絕對(duì)變化的敏感性越強(qiáng)。

2.3 可作為替代終點(diǎn)的其他生物標(biāo)志物

2.3.1 CKD中的蛋白尿終點(diǎn)? 將蛋白尿作為終點(diǎn)更適用于腎小球疾病（膜性腎病、糖尿病腎病等）。正常情況下，腎小球的分子屏障使低分子量的蛋白尿可以通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜。當(dāng)腎小球損害時(shí)其通透性增加，導(dǎo)致大分子蛋白（白蛋白為主）通過(guò)濾過(guò)膜，超過(guò)近端腎小管對(duì)蛋白的重吸收產(chǎn)生蛋白尿[18-19]。

一些研究將蛋白尿完全緩解（Complete remission，CR）及部分緩解（Partial remission，PR）作為臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)（不同腎臟疾病對(duì)CR和PR的定義不同）。一項(xiàng)以CR和PR作為原發(fā)性膜性腎?。∕embranous nephropathy，MN）替代終點(diǎn)的研究[20]發(fā)現(xiàn)持續(xù)蛋白尿是導(dǎo)致ESRD的高風(fēng)險(xiǎn)因素，該研究將CR定義為尿蛋白排泄≤0.3 g/d或當(dāng)GFR穩(wěn)定時(shí)（即GFR保持不變或下降<15%）尿蛋白排泄≤0.2 g/d;而PR定義為蛋白尿減少到一定的閾值（如0.2～2.0 g/d）;基線蛋白尿減少50%，當(dāng)GFR穩(wěn)定時(shí)<3.5 g/d。結(jié)果顯示，獲得CR的患者復(fù)發(fā)率低，腎臟存活率高，并且CR可用來(lái)評(píng)估原發(fā)性MN合并重度持續(xù)性蛋白尿患者的長(zhǎng)期預(yù)后;PR相較于未實(shí)現(xiàn)PR患者有更好的腎臟存活率，但復(fù)發(fā)率升高。研究[21]顯示，IgA腎病患者的蛋白尿水平和持續(xù)時(shí)間與腎功能喪失之間一致性強(qiáng)，試驗(yàn)水平分析顯示對(duì)蛋白尿的治療效果和臨床終點(diǎn)治療效果之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，但其獲益需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。NKF、FDA和EMA聯(lián)合主辦研討會(huì)對(duì)蛋白尿變化作為CKD早期階段替代終點(diǎn)進(jìn)行Meta分析[22]，得出早期蛋白尿變化治療效果與CKD臨床終點(diǎn)治療效果一致。在觀察性研究中，2年內(nèi)尿白蛋白下降30%（校正測(cè)量誤差）與臨床終點(diǎn)（ESRD）的校正危險(xiǎn)比HR=0.78（95%置信區(qū)間0.66～0.95），在臨床“硬”終點(diǎn)試驗(yàn)中，干預(yù)將平均尿白蛋白減少30%的校正危險(xiǎn)比HR=0.73（95%貝葉斯可信區(qū)間0.55～0.95）。由此提出在糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)中，尿白蛋白減少30%可能是CKD病情進(jìn)展的合理替代終點(diǎn)。

以上表明蛋白尿作為替代終點(diǎn)具有合理性。蛋白尿變化較GFR變化更易獲得，蛋白尿的嚴(yán)重程度及其持續(xù)時(shí)間與腎功能下降密切相關(guān)，某些腎小球疾病蛋白尿可致疾病進(jìn)展，蛋白尿減少能夠延緩GFR下降速率，降低疾病進(jìn)展到終末期腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。但蛋白尿終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)與臨床終點(diǎn)的聯(lián)系不如GFR下降強(qiáng)，目前尚未被大型的試驗(yàn)采用，未來(lái)需要更多研究探索其是否能擴(kuò)展到其他方面的臨床試驗(yàn)中。

2.3.2 蛋白尿和GFR變化相結(jié)合評(píng)估作為CKD進(jìn)展終點(diǎn)? 蛋白尿和GFR變化為無(wú)創(chuàng)性測(cè)驗(yàn)，經(jīng)濟(jì)方便，二者都與結(jié)局相關(guān)，然而將二者相結(jié)合作為替代終點(diǎn)來(lái)評(píng)估CKD進(jìn)展的試驗(yàn)數(shù)據(jù)太少[2，23]。Okuma等[24]評(píng)估在2型糖尿病的大型研究（ADVANCE試驗(yàn)）中GFR和蛋白尿變化相結(jié)合及其主要臨床結(jié)局（包括心血管結(jié)局、腎臟病結(jié)局、死亡率）風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用尿白蛋白/肌酐比值（ACR）這一反映糖尿病腎病尿蛋白程度的最佳[25]敏感指標(biāo)進(jìn)行分析。ACR增加≥40%（惡化）的HR=1.32（95%CI 1.17～1.46），eGFR下降≥40%（惡化）的HR=1.58（95%CI 1.27～1.95）;ACR減少≥40%（改善）的HR=0.96（95%CI 0.85～1.07），eGFR上升≥40%（改善）的HR=0.82（95%CI 0.64～1.04），可見(jiàn)惡化的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)更強(qiáng)，ACR變化、eGFR變化與復(fù)合結(jié)局及其各個(gè)組成部分之間的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性顯著（趨向P<0.02），且二者聯(lián)合評(píng)估可以在2型糖尿病試驗(yàn)中增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為蛋白尿和GFR變化相結(jié)合作為替代終點(diǎn)提供了一定的支持，但有許多問(wèn)題需要解決：如該試驗(yàn)臨床結(jié)局范圍太廣，而蛋白尿及GFR作為腎病進(jìn)展的生物標(biāo)志物，需要更多相關(guān)腎臟病事件數(shù)目以評(píng)估CKD進(jìn)展;它沒(méi)有評(píng)估二者相結(jié)合的治療效果與臨床終點(diǎn)治療效果的聯(lián)系等。今后的研究需要探索二者相結(jié)合在什么情況下及如何結(jié)合才能用作腎臟病臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)。

2.3.3 AKI的生物標(biāo)志物指標(biāo)終點(diǎn)尚缺乏證據(jù)? AKI是由多種病因引起的、具有腎功能急劇惡化、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等表現(xiàn)的臨床綜合征，病理機(jī)制復(fù)雜，目前的臨床干預(yù)證據(jù)不充分，其臨床研究受限的原因可能有診斷延誤、干預(yù)過(guò)遲、缺乏損傷程度分層及跨學(xué)科合作、統(tǒng)計(jì)功效不足等[13，26-28]。AKI的早期診斷及預(yù)后改善極為重要，SCr和尿量仍是AKI主要的生物學(xué)標(biāo)志物，但在實(shí)際應(yīng)用中敏感度不夠強(qiáng)[29]。尿量易受液體攝入量、利尿劑使用等因素影響，同時(shí)SCr受多種非腎性因素影響，一般腎功能下降1/3以上SCr才會(huì)發(fā)生變化，反應(yīng)較晚[30]，對(duì)預(yù)后的評(píng)判也存在不足[31]。許多相關(guān)新型生物標(biāo)記物，如腎損傷分子-1、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、白介素-18、血管緊張素、微小RNA等[28-31]被提出用于早期診斷AKI，但迄今為止，還沒(méi)有生物標(biāo)記物的預(yù)測(cè)能力強(qiáng)于SCr。這些生物標(biāo)記物還需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)確定其與臨床結(jié)局的相關(guān)性，目前多被用作Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段預(yù)防AKI發(fā)生的終點(diǎn)（如預(yù)防術(shù)后/創(chuàng)傷/對(duì)比劑引發(fā)AKI，可以采用SCr，尿損傷標(biāo)記物，AKI分期），但不適用于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，因?yàn)榇穗A段要求終點(diǎn)事件必須與臨床結(jié)局高相關(guān)性，此時(shí)需要用到腎臟病臨床研究的主要大事件：DSCR、RRT、死亡等組成的復(fù)合終點(diǎn)（即多個(gè)臨床事件的合并），可以提升事件發(fā)生率，加強(qiáng)統(tǒng)計(jì)功效，并減少由競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致的偏倚。

2.4 AKI臨床試驗(yàn)中的復(fù)合終點(diǎn)/時(shí)間-事件分析終點(diǎn)

因?yàn)锳KI的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與發(fā)病病因，病程時(shí)間和治療時(shí)機(jī)密切相關(guān)，AKI研究需要定隨訪時(shí)間框架[26]。隨訪時(shí)間框架的作用是在特定時(shí)間內(nèi)（住院時(shí)間或≥60～90 d）評(píng)估結(jié)局，以了解預(yù)防和治療策略是否具有臨床效益。AKI可能造成之后腎功能下降風(fēng)險(xiǎn)增加，所以時(shí)間框架可以長(zhǎng)于90 d。如對(duì)膿毒血癥相關(guān)AKI、創(chuàng)傷/術(shù)后/ICU引起的AKI，美國(guó)衛(wèi)生署糖尿病消化系腎臟研究中心（NIDDK）建議的時(shí)間框架為28 d/≥90 d[27]。28 d（短期）適合評(píng)估干預(yù)的有效性及安全性，≥90 d（長(zhǎng)期）則適合評(píng)估后續(xù)CKD發(fā)展。

AKI研究終點(diǎn)的選擇取決于干預(yù)目的（預(yù)防/治療）[26]。AKI預(yù)防試驗(yàn)包括預(yù)防AKI發(fā)生和預(yù)防已發(fā)生的AKI進(jìn)展，應(yīng)考慮疾病病因?qū)е碌乃劳鲲L(fēng)險(xiǎn)，死亡競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)大的，必須將死亡納入復(fù)合終點(diǎn)。另外，AKI治療試驗(yàn)的終點(diǎn)選擇還取決于干預(yù)實(shí)施的時(shí)間。早期治療干預(yù)合適的復(fù)合終點(diǎn)是死亡，提供RRT，與特定時(shí)間點(diǎn)內(nèi)（如28 d）腎功能持續(xù)下降。晚期治療干預(yù)合適的復(fù)合終點(diǎn)是死亡，透析依賴性。例如NIDDK建議的膿毒癥引起的AKI臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是死亡，或28 d/≥90 d的急性透析依賴性與死亡組成的復(fù)合終點(diǎn)[26]。如果治療干預(yù)實(shí)施早，需要關(guān)注AKI長(zhǎng)期預(yù)后，可以補(bǔ)充一些反應(yīng)長(zhǎng)期腎功能損傷的指標(biāo)為次要終點(diǎn)，如住院總時(shí)間，CKD分期、健康相關(guān)生活質(zhì)量（Healthrelated quality of life，HRQOL）、生存率、再入院率等[27]。

此外，Leaf等[28]提出針對(duì)已發(fā)生AKI未接受RRT的“未腎衰竭日”和接受RRT的“未RRT日”的替代終點(diǎn)，即規(guī)定的時(shí)間（如90 d）減去腎衰竭（或RRT）的天數(shù)。這一終點(diǎn)一定程度上是反映提供透析的必要性和對(duì)透析依賴性。需要注意當(dāng)使用連續(xù)性指標(biāo)作為終點(diǎn)時(shí)未腎衰竭日應(yīng)包括死亡，以避免將早期死亡誤分類(lèi)為未發(fā)生終點(diǎn)事件。同時(shí)還要考慮RRT對(duì)SCr的影響，當(dāng)嚴(yán)重腎衰竭時(shí)，接受RRT體外清除會(huì)導(dǎo)致SCr水平降低，導(dǎo)致被歸類(lèi)為未腎衰竭日，該錯(cuò)誤可通過(guò)將RRT定義為腎衰竭避免。RRT與死亡的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)在接受RRT中的干預(yù)試驗(yàn)中不可忽視。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，腎臟病臨床試驗(yàn)最理想的終點(diǎn)是ESRD和死亡，GFR下降30%或40%作為替代終點(diǎn)得到了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，各指標(biāo)作為終點(diǎn)都存在著一定的局限性，CKD中蛋白尿指標(biāo)、AKI新型早期診斷指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性還不夠強(qiáng)。同時(shí)AKI臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性和跨學(xué)科性，終點(diǎn)的選擇考慮因素較多。腎臟病臨床試驗(yàn)須根據(jù)試驗(yàn)具體情況選擇合適的終點(diǎn)，仍需要更多的研究來(lái)闡明。

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（收稿日期：2020-12-01）