活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)療法治療腦心綜合征的Meta分析

郭智鈺，滕羽鷗，曹天雨，任俊逸，王梓亭，孟 偉△

1北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京100700；2北京中醫(yī)藥大學(xué)；3卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院環(huán)境醫(yī)學(xué)院

腦心綜合征（cerebral-cardiac syndrome，CCS）是指因急性腦血管疾病引起的繼發(fā)性心臟損傷，主要表現(xiàn)為心電活動(dòng)紊亂及心臟功能異常［1］。左心室壁運(yùn)動(dòng)異常，同時(shí)排除冠狀動(dòng)脈責(zé)任血管病變，是構(gòu)成診斷的重要因素［2-3］。目前我國的急性腦血管病發(fā)病率約為1596/10萬［4］。腦心綜合征是腦卒中較為常見的并發(fā)癥。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，13%～29%的缺血性腦卒中患者會(huì)出現(xiàn)心臟收縮功能異常［5-6］，65%的患者會(huì)出現(xiàn)新發(fā)心電圖異常［7］，腦心綜合征是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。目前，CCS的病理機(jī)制尚無定論，西醫(yī)治療較為被動(dòng)，主要以早期監(jiān)測(cè)、對(duì)癥治療為主，有效的預(yù)防和明確的干預(yù)措施尚在探索中［8］。

中醫(yī)方面，有觀點(diǎn)認(rèn)為CCS屬于中風(fēng)合并心悸、中風(fēng)合并胸痹的范疇，治療主張“腦心同治”［9］，能夠有效改善預(yù)后［10］。腦心在生理上聯(lián)系密切；督脈“入絡(luò)腦，貫心”，足太陽膀胱經(jīng)“屬腦，絡(luò)心”，絡(luò)脈是心腦相連的生理基礎(chǔ)；腦心綜合征并發(fā)于“中風(fēng)”之后，其共同的病機(jī)基礎(chǔ)在于“血瘀”，而活血化瘀是治療血瘀證的基本療法。目前國內(nèi)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)中醫(yī)活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)療法治療腦心綜合征有效，并初步探討了中醫(yī)藥療法的作用靶點(diǎn)和干預(yù)機(jī)制［11］。但目前相關(guān)臨床試驗(yàn)的研究質(zhì)量及臨床療效并未得到客觀評(píng)價(jià)；因此有必要對(duì)中醫(yī)藥治療該病的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為中醫(yī)藥治療腦心綜合征提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源計(jì)算機(jī)檢索CNKI、WanFang Data、CBM、PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫，搜集中英文公開發(fā)表的關(guān)于聯(lián)合中藥治療腦心綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），檢索時(shí)限均從建庫至2020年6月。

1.2 檢索策略采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式。中文檢索詞包括：腦心綜合征、活血化瘀、中醫(yī)、中醫(yī)藥、辨證治療。英文檢索詞包括：brain heart syndrome、cardio cerebral syndrome、neurogenic stunned myocardium、promoting blood and removing stasis、bloodactivating and stasis-resolving therapy、Huoxue-huayu、Chinese medicine、Chinese traditional、Chinese herbal，并選擇RCT研究。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）研究類型：RCT研究。2）研究對(duì)象：納入符合急性腦血管疾病并發(fā)腦心綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。3）干預(yù)措施：（1）對(duì)照組采用急性腦血管疾病常規(guī)治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合活血化瘀類中藥治療（納入文獻(xiàn)中明確說明所采用的中藥療法主要為“活血化瘀”，或所采用的中成藥、中成藥注射劑說明書明確提及“活血化瘀”功效，劑量、劑型、用法及療程不限）。（2）對(duì)照組采用急性腦血管疾病常規(guī)治療聯(lián)合西藥治療心臟并發(fā)癥（如心律失常），試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合活血化瘀類中藥治療。4）結(jié)局指標(biāo)：（1）主要結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率；（2）次要結(jié)局指標(biāo)：心律失常發(fā)生率、心電圖缺血性ST-T改變率、心肌酶水平異常率、心功能異常率、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分（national institute of health stroke scale，NIHSS）；（3）安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率及具體記錄。其中，臨床有效率為臨床癥狀及心臟功能改善情況。

臨床有效率（%）=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）非活血化瘀療法；2）非臨床研究；3）結(jié)局指標(biāo)不包含觀察的主要結(jié)局指標(biāo)；4）對(duì)照或共同干預(yù)措施含中藥；5）干預(yù)措施中含有除外活血化瘀方案的其他措施的研究。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否納入。并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.3.0版（Cochrane Reviewer′s Handbook 5.3.0），針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，如遇分歧，則經(jīng)討論解決或由第三方協(xié)助解決。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：1）是否是隨機(jī)序列；2）是否有分配方案隱藏；3）是否對(duì)受試者和工作人員采用盲法；4）是否對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)的評(píng)估采用盲法；5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；6）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；7）其他偏倚來源。

1.6 觀察指標(biāo)對(duì)被納入研究患者的臨床療效、心電圖指標(biāo)、神經(jīng)功能缺損評(píng)分及安全性方面進(jìn)行Meta分析。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。計(jì)量資料治療組與對(duì)照組的NIHSS分?jǐn)?shù)采用為效應(yīng)指標(biāo)，NIHSS的差值采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)量，納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出相關(guān)文獻(xiàn)2528篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入25個(gè)RCT［12-36］，共計(jì)2936例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)特征納入研究文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入研究的25篇文獻(xiàn)基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率共25項(xiàng)研究［12-36］報(bào)道了臨床總體有效率，共納入2936例患者。其中24項(xiàng)研究［12-35］以臨床癥狀、心臟功能（心電圖療效、心肌酶水平、心功能水平或其中1～2項(xiàng)）為主要療效標(biāo)準(zhǔn)，1項(xiàng)研究［36］以NIHSS評(píng)分、心臟功能為主要療效標(biāo)準(zhǔn)。各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，可知觀察組臨床總體有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.26，95%CI［1.21，1.30］，P＜0.000 01）。見圖2。

圖2 兩組臨床有效率比較的森林圖

2.3.2 心律失常率共有13項(xiàng)研究［13-15，18-19，22-24，26-27，30，33，36］報(bào)道了治療前后的心律失常例發(fā)生例數(shù)，共納入958例患者，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.74，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療后的心律失常數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.41，95%CI［0.32，0.52］，P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 兩組心律失常率比較的森林圖

2.3.3 ST-T異常率共有7項(xiàng)研究［13，19，22，24，26-27，36］報(bào)道了治療前后的心電圖缺血性ST-T段改變例數(shù)，共納入721例患者，各研究間具有輕度異質(zhì)性（P=0.39，I2=5%），采用固定效應(yīng)模型分析，分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療后的ST-T改變例數(shù)低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.34，95%CI［0.27，0.42］，P＜0.000 01）。見圖4

圖4 兩組ST-T異常率比較的森林圖

2.3.4 心肌酶水平異常率 共有6項(xiàng)研究［13，19，24，26-27，36］報(bào)道治療前后的心肌酶水平升高的例數(shù)，其中共納入161例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.91，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組在治療后心肌酶異常水平的患者例數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.37，95%CI［0.21，0.66］，P=0.000 8）。見圖5。

圖5 兩組心肌酶水平異常率比較的森林圖

2.3.5 心功能水平異常率共有3項(xiàng)研究［24，27，36］報(bào)道治療前后心功能異常的例數(shù)，共納入25例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究無明顯異質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組在治療后的心功能異常數(shù)與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.40，95%CI［0.16，1.00］，P=0.05）。見圖6。

圖6 兩組心功能水平異常率比較的森林圖

2.3.6 NIHSS評(píng)分其 中5項(xiàng) 研 究［21-22，26，35-36］報(bào)道了NIHSS的評(píng)分，包括727例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間存在重度異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=92%），進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除任何一項(xiàng)研究未能減少研究間異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，可知試驗(yàn)組治療后的NIHSS評(píng)分、神經(jīng)功能缺損程度均低于對(duì)照組［MD=-4.43，95%CI（-6.27，-2.59），P＜0.000 01］。見圖7。

圖7 兩組NIHSS評(píng)分比較的森林圖

2.3.7 不良反應(yīng)發(fā)生率共有5項(xiàng)研究［16，18，20-21，23］報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生事件，共納入460名患者，常見不良反應(yīng)包括心動(dòng)過緩、肝酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、咳嗽、胃腸道反應(yīng)（腹瀉、嘔吐等）、應(yīng)激性潰瘍、低血壓、頭暈等，罕見不良反應(yīng)為皮疹；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各項(xiàng)研究間具有中度異質(zhì)性（P=0.09，I2=51%），考慮是樣本量較小所致，對(duì)其進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示中成藥組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（RR=0.41，95%CI［0.23，0.74］，P=0.003），中藥注射組、試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（RR=0.52，95%CI［0.32，0.84］，P=0.008）。見圖8。

圖8 中藥劑型亞組不良反應(yīng)比較的森林圖

2.3.8 發(fā)表偏倚分析采用倒漏斗圖對(duì)臨床有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析，所有RCT研究分布于“漏斗”內(nèi)部，顯示所納入的研究異質(zhì)性較??；使用R軟件采用Egger’s法對(duì)漏斗圖進(jìn)行不對(duì)稱檢驗(yàn)，P=0.3704，說明漏斗圖大致對(duì)稱，不存在明顯的發(fā)表偏倚；其余研究項(xiàng)目因納入研究較少，無法用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。見圖9。

圖9 文獻(xiàn)臨床有效率的漏斗圖

3 討論

目前，CCS的病機(jī)尚未明確，其發(fā)生可能與島葉皮質(zhì)、丘腦下部損傷，自主神經(jīng)功能失調(diào)，兒茶酚胺的過度釋放以及全身炎癥反應(yīng)相關(guān)［5］。近年來，活血化瘀類中藥治療CCS的臨床試驗(yàn)不斷增加，相關(guān)藥理學(xué)機(jī)制方面的研究也取得了一定的進(jìn)展。研究［37］表明，丹紅注射液能夠抑制絡(luò)氨酸羥化酶活性，保護(hù)腦部，同時(shí)能上調(diào)心梗模型中凋亡抑制基因Bcl-2蛋白的表達(dá)，起到保護(hù)心臟的作用［38］；參松養(yǎng)心膠囊可阻滯心室肌細(xì)胞模型中的Na+、K+、Ca2+等多離子通道［39］。研究［18］證實(shí)，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用參松養(yǎng)心膠囊可改善患者血清中兒茶酚胺的濃度，降低心律失常的發(fā)生率?！端貑枴ゐ粽撈费裕骸靶闹魃碇}”。心腦以血脈相連，腦得脈中血?dú)忮櫡降靡园l(fā)揮正常生理功能。CCS屬中醫(yī)“中風(fēng)”“心悸”“胸痹”等范疇。臨床上雖然個(gè)體病機(jī)病因較為復(fù)雜，但總不外本虛標(biāo)實(shí)，血瘀為重要的病理產(chǎn)物之一，是腦心同病共同的病理基礎(chǔ)，瘀血阻滯腦絡(luò)則經(jīng)脈失養(yǎng)，發(fā)為口眼歪斜、肢體麻木等中風(fēng)表現(xiàn)；瘀血阻滯心脈則血行不暢，發(fā)為胸痹、心悸等。

本研究所納入文獻(xiàn)的對(duì)照組治療方案以處理原發(fā)疾病及對(duì)癥支持治療為主。試驗(yàn)組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用以活血化瘀功效為主的中藥注射劑、中成藥或湯藥治療。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在改善心電圖指標(biāo)、心肌酶水平及神經(jīng)功能缺損方面優(yōu)于常規(guī)治療組：在主要結(jié)局指標(biāo)中，聯(lián)合中藥的治療組的臨床有效率更高，在心電圖異常率、心律失常率、ST-T異常率、心肌酶水平異常率及NIHSS評(píng)分方面明顯低于常規(guī)治療組，且能降低不良反應(yīng)事件發(fā)生率。但在心功能異常率方面兩組無明顯差異，考慮可能與CCS患者患病時(shí)間較短，對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及射血分?jǐn)?shù)的影響相對(duì)較小，且治療時(shí)間相對(duì)較短，無法在短期內(nèi)體現(xiàn)出心功能的明顯變化相關(guān)。

本研究亦存在一定局限性：1）所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量相對(duì)較低，應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際謹(jǐn)慎解釋和應(yīng)用評(píng)價(jià)結(jié)果，納入的各項(xiàng)研究均未描述隨機(jī)隱藏方法，未描述是否使用盲法，故應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估；2）在神經(jīng)功能改善方面，僅5篇納入文獻(xiàn)對(duì)NIHSS評(píng)分進(jìn)行了評(píng)價(jià)，且存在較大異質(zhì)性，對(duì)于神經(jīng)功能亦缺乏對(duì)遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)，不足以評(píng)價(jià)活血化瘀療法對(duì)于改善神經(jīng)功能的影響；3）納入的研究所使用的活血化瘀類中藥劑型較多，且包含其他中醫(yī)治法，患者的中醫(yī)證型和干預(yù)療程不一致，難以進(jìn)行大規(guī)模的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，無法提供更有力的證據(jù)支持；4）本研究未檢索灰色文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合活血化瘀法治療腦心綜合征能夠保護(hù)心臟，提高臨床有效率，降低不良反應(yīng)事件發(fā)生率。活血化瘀法可作為腦心綜合征的聯(lián)合用藥，但受納入研究質(zhì)量的限制，及中藥種類的差異，上述結(jié)論尚需要開展更多高質(zhì)量研究。同時(shí)，也提示未來進(jìn)行此類研究時(shí)，應(yīng)同時(shí)選擇心臟疾病通用測(cè)量指標(biāo)，增加神經(jīng)系統(tǒng)功能評(píng)定方面及長期療效評(píng)價(jià)方面的指標(biāo)；活血化瘀法治療不同類型腦血管疾病并發(fā)的CCS的作用可做為未來的研究方向。