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    益氣活血法對(duì)高血壓冠脈微循環(huán)保護(hù)作用的研究進(jìn)展*

    2021-12-05 09:39:17時(shí)曉遲趙英強(qiáng)
    西部中醫(yī)藥 2021年12期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)皮素微血管益氣

    夏 瑜,時(shí)曉遲,趙英強(qiáng),張 穎

    1天津中醫(yī)藥大學(xué),天津300193;2天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院;3天津市胸科醫(yī)院

    冠脈微循環(huán)包括前小動(dòng)脈、小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈,是冠脈主要的阻力血管和心肌代謝場所[1]。大量研究表明,高血壓可通過神經(jīng)體液因素、炎癥因子、血管重構(gòu)等損傷冠脈微血管。目前西醫(yī)治療冠脈微循環(huán)病變主要以抗心絞痛和缺血、抗血小板聚集、改善血管內(nèi)皮功能及抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥物及激素替代等藥物治療為主,然而西藥治療冠脈微循環(huán)病變效果有限[2-3]。

    冠脈微循環(huán)病變可歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”等范疇[4]。心主血脈,氣行則血行,心氣不足,不能推動(dòng)血液運(yùn)行,故血行瘀滯。中醫(yī)根據(jù)《素問·至真要大論篇》[5]中所載“疏其血?dú)?,令其條達(dá),而致和平”的治療原則,倡導(dǎo)氣血并治、益氣活血為冠脈微循環(huán)病的基本治法。近年來,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)益氣活血法對(duì)保護(hù)微血管內(nèi)皮、改善冠脈微循環(huán)患者的癥狀、提高運(yùn)動(dòng)耐量、減少復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)有獨(dú)到優(yōu)勢。

    1 高血壓損傷冠脈微循環(huán)的機(jī)制

    1.1 高血壓對(duì)冠脈微血管結(jié)構(gòu)的影響線粒體的活動(dòng)在維持內(nèi)皮細(xì)胞功能和毛細(xì)血管完整性方面起著關(guān)鍵作用[6]。研究[7]發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮祖細(xì)胞作為一種內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制,對(duì)正常血管的生成至關(guān)重要。線粒體CXCR4/JAK2/SIRT5信號(hào)通路的異常,可使血管內(nèi)皮祖細(xì)胞功能下降,通過增強(qiáng)SIRT5的表達(dá)可改善血管內(nèi)皮組細(xì)胞線粒體功能、并提高血管生成能力。此外,長期的慢性高血壓會(huì)使血管的平滑肌細(xì)胞因缺氧出現(xiàn)變性和壞死,正常血管壁結(jié)構(gòu)消失,代之以玻璃樣物質(zhì),使動(dòng)脈管壁增厚、管腔縮小。GALLO等[8]證實(shí),高血壓患者可發(fā)生大血管及微血管重構(gòu),表現(xiàn)為管壁彈性下降、管壁增厚、管腔狹窄,微血管的重構(gòu)和大血管重構(gòu)有相同的特點(diǎn),且降壓治療可以使內(nèi)徑增加(+2.3%)、壁厚減少(-5.7%),使壁-管腔比顯著降低(-5.9%),逆轉(zhuǎn)微血管的重構(gòu)。REKHVIASHVILI等[9]發(fā)現(xiàn):高血壓患者與健康人相比,硝酸甘油介導(dǎo)的血管舒張百分比指數(shù)明顯要低于健康人群(P<0.05),且動(dòng)脈直徑越小,其血管舒張能力越強(qiáng)。

    1.2 高血壓可致左室肥厚長期慢性高血壓可導(dǎo)致心臟的后負(fù)荷增大,繼而引起左心室代償性肥厚,根據(jù)超聲心動(dòng)圖檢測,高血壓患者50%以上都會(huì)發(fā)生左心室肥厚[10-11]。研究[12]發(fā)現(xiàn),血管生成因子是參與體內(nèi)平衡的主要基因之一,可以增加缺血區(qū)、缺氧區(qū)局部的血管化。心肌肥厚可使血管生成因子的表達(dá)減少,降低心肌毛細(xì)血管的密度。且肥厚心肌毛細(xì)血管密度相對(duì)于心肌的質(zhì)量相對(duì)下降,毛細(xì)血管和心肌細(xì)胞的比值降低。鄭云松[11]也通過研究發(fā)現(xiàn)患者處于高血壓狀態(tài)下,血流動(dòng)力學(xué)平衡被打破,導(dǎo)致毛細(xì)血管密度下降,毛細(xì)血管由功能性向器質(zhì)性改變轉(zhuǎn)化,且該研究還觀察到高血壓時(shí)易發(fā)生心臟微血管病變,其與左室肥厚呈現(xiàn)正相關(guān)。

    1.3 神經(jīng)體液因素和炎癥因子原發(fā)性高血壓常伴隨腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活狀態(tài)[13]。BRIET等[14]在高血壓小鼠模型中觀察到,醛固酮可使血管緊張素Ia型受體的小鼠收縮壓升高30 mm Hg,且醛固酮可作用于血管緊張素Ia型受體,并增強(qiáng)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的信號(hào),繼而促進(jìn)內(nèi)皮依賴性舒張功能受損、血管平滑肌增生、纖維鏈接蛋白及膠原沉積增強(qiáng)。此外該研究還觀察到血管緊張素Ia型受體的刺激誘導(dǎo)是血管重構(gòu)、炎癥、內(nèi)皮功能障礙所必須的。血清內(nèi)皮素是近年來引入的內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物,與炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。EFE等[15]證實(shí)X綜合征患者體內(nèi)的內(nèi)皮素水平較高,因此,內(nèi)皮素可能參與了冠脈微血管的損傷過程。血管內(nèi)皮細(xì)胞作為一種單層細(xì)胞,具有高分泌活性特點(diǎn),可產(chǎn)生主要的血管舒張因子,增強(qiáng)乙酰膽堿對(duì)血管的舒張作用[16-17]。研究[18]發(fā)現(xiàn)高血壓狀態(tài)會(huì)損傷血管的內(nèi)皮細(xì)胞,其可能通過TIGF2機(jī)制促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,繼而使一氧化氮的分泌作用減弱,影響微血管的舒張功能。

    1.4 微血管自律性運(yùn)動(dòng)微血管的自律運(yùn)動(dòng)是指微靜脈、微動(dòng)脈的不從屬于心臟跳動(dòng)的自主節(jié)律性舒縮運(yùn)動(dòng),以微血管管徑的改變?yōu)楸憩F(xiàn)形式。王冰等[19]通過文獻(xiàn)綜述觀察到,在高血壓狀態(tài)下,微血管自律運(yùn)動(dòng)頻率和振幅呈現(xiàn)復(fù)雜的變化[19]。李春曉等[20]利用激光多普勒血流測定儀結(jié)合離子導(dǎo)入儀發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷能提高微血管舒縮振幅。同樣,朱玉欣等[21]通過智能透皮儀進(jìn)行人參皂苷Rb1巴布劑體外透皮實(shí)驗(yàn),證實(shí)人參皂苷Rb1巴布劑穴位貼敷可使微血管舒縮活動(dòng)振幅顯著提高(P<0.01)。

    2 益氣活血中藥對(duì)高血壓冠脈微循環(huán)的保護(hù)作用

    2.1 單味中藥

    2.1.1 黃芪現(xiàn)代藥理藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),黃芪可改善一氧化氮、內(nèi)皮素及血栓素的水平[22],對(duì)缺血微循環(huán)障礙的心肌細(xì)胞及早應(yīng)用黃芪,可以抑制凋亡基因Bax的升高、上調(diào)凋亡基因Bcl-2的表達(dá),發(fā)揮保護(hù)冠脈微循環(huán)的作用[23]。丹參是活血化瘀類中藥,具有活血祛瘀,通經(jīng)止痛之效。趙欣[24]通過急性冠脈綜合征PCI術(shù)后微循環(huán)研究觀察到,丹參多酚酸鹽治療與丹參多酚酸鹽加前列地爾治療相比,前者與后者相比心肌微循環(huán)開始灌注時(shí)間、灌注峰值強(qiáng)度、灌注達(dá)峰時(shí)間更優(yōu)(P<0.05)。而且,劉俊等[25]通過大鼠模型發(fā)現(xiàn),在改善血管功能、增強(qiáng)免疫力、改善微循環(huán)、改善組織水腫等方面,黃芪聯(lián)合丹參效果比單用更佳。

    2.1.2 人參作為補(bǔ)益之圣藥,人參能補(bǔ)益元?dú)狻⒅袣?、宗氣、臟腑之氣。藥理研究發(fā)現(xiàn),人參具有擴(kuò)張血管、增強(qiáng)耐缺氧能力、抑制血小板、降低血脂以及抗動(dòng)脈粥樣硬化的用,其有效成分人參皂苷Rb1可使微血管舒縮活動(dòng)振幅顯著提高[26]。三七、川芎都屬于活血類中藥,研究[27-29]發(fā)現(xiàn),三七、川芎都可以抑制血小板的聚集,三七還可以通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá),促進(jìn)微血管的生成。王強(qiáng)等[30]觀察到,人參、三七、川芎提取物可以增加自噬蛋白Beclin1、LC3B的表達(dá),延緩微血管內(nèi)皮細(xì)胞的衰老。

    2.2 中成藥

    2.2.1 麝香保心丸麝香保心丸是在蘇合香丸的基礎(chǔ)上研制而成,具有益氣強(qiáng)心、芳香溫通的功效,對(duì)于中醫(yī)氣虛血瘀型胸痹具有良好的效果[31]。動(dòng)物研究[32]表明,麝香保心丸可顯著改善小鼠心肌梗死后微循環(huán)障礙,此外還可降低中性粒細(xì)胞表面黏附分子CD11b的表達(dá)并減少白細(xì)胞在微循環(huán)內(nèi)皮表面的黏附。李波等[33]通過麝香保心丸聯(lián)合尼可地爾治療冠狀動(dòng)脈慢血流的療效觀察發(fā)現(xiàn):與單純使用尼可地爾的患者相比,加用麝香保心丸的患者有更低的平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性率、更遠(yuǎn)的6 min步行距離,且胸痛緩解更為明顯(P<0.05)。

    2.2.2 通心絡(luò)膠囊通心絡(luò)膠囊是以益氣活血、搜風(fēng)解痙、祛瘀通絡(luò)為組方原則,它通過多種途徑保護(hù)微血管的內(nèi)皮細(xì)胞[34]。李月[35]通過臨床研究發(fā)現(xiàn),與單純西藥組比較,聯(lián)合通心絡(luò)膠囊組患者左室射血分?jǐn)?shù)、每搏輸出量、E/A峰的比值更高,且超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子、內(nèi)皮素、血栓素、一氧化氮等炎癥因子和調(diào)節(jié)因子改善更優(yōu)(P<0.05)。秦綱等[36]發(fā)現(xiàn),西藥加通心絡(luò)膠囊治療組患者相比于單純西藥治療組在3、6個(gè)月時(shí)心絞痛頻度、里克特量表評(píng)分更低(P<0.05)。

    2.2.3 參松養(yǎng)心膠囊根據(jù)氣陰兩虛為本、以絡(luò)虛不榮的基本病理環(huán)節(jié)、絡(luò)脈瘀阻為重要因素的病機(jī)特點(diǎn),從絡(luò)病學(xué)說角度研發(fā)出來的中成藥,具有益氣活血通絡(luò)功效[37]。饒盼盼等[38]通過研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)參松養(yǎng)心組處理的小鼠,其梗死心肌周邊的微血管密度比對(duì)照組明顯升高,內(nèi)皮素-1、血栓素A2、一氧化氮和血管性血友病因子的水平也有顯著改善(P<0.05)。沈滌非等[39]的研究也有類似結(jié)論。

    2.3 中藥湯劑中藥湯劑可根據(jù)病情變化在基礎(chǔ)方的基礎(chǔ)上加減化裁,并按照中藥配伍原則,使藥物之間相互促進(jìn)和制約,從而達(dá)到增強(qiáng)療效、緩和藥性的目的。馮輝[40]發(fā)現(xiàn),加用益氣活血湯通脈湯的患者心絞痛持續(xù)時(shí)間短于西藥組、心絞痛發(fā)作頻率少于對(duì)照組(P<0.05)。齊鋒等[41]也觀察到冠心病介入術(shù)后加用補(bǔ)陽還五湯的觀察組和單純西藥組相比,觀察組在改善中醫(yī)癥狀和心電圖踏車負(fù)荷運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)方面的效果更佳。

    3 小結(jié)

    目前醫(yī)學(xué)界在高血壓對(duì)冠脈微血管的損傷機(jī)制方面取得了一定的成果,然而對(duì)于冠脈微循環(huán)病變的發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚不明確,而且根據(jù)指南藥物治療,療效并不理想。隨著近年來中藥藥理實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)的大量開展,發(fā)現(xiàn)益氣活血法對(duì)冠脈微循環(huán)病變有不錯(cuò)的效果,特別是在和西藥聯(lián)合使用的情況下,因此中醫(yī)藥對(duì)冠脈微循環(huán)病變的治療有巨大的前景。

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