閉合三聯(lián)與開放三聯(lián)治療慢阻肺穩(wěn)定期患者的療效及安全性比較

邢淄鈞 陳姝羽 柴文戍

慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）為呼吸系統(tǒng)的常見病，是一種慢性疾病，其特征為持續(xù)的不可逆的氣流受限及呼吸道癥狀，包括咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難等，患者的運(yùn)動耐受力逐年下降，最終甚至?xí)?dǎo)致肺源性心臟病及呼吸衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命［1］，給患者的生活帶來了巨大的疾病壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。2021年慢阻肺全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）指南強(qiáng)調(diào)，慢阻肺的主要治療目標(biāo)為癥狀改善和減少急性加重的發(fā)生，這就意味著本病需要長期維持治療。該指南提出，長效β2受體激動劑（long-actingβ2-adrenoreceptor agonist，LABA）、長效抗膽堿能藥物（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）與吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）固定劑量三聯(lián)吸入與固定劑量LAMA/LABA雙支氣管舒張劑相比，能夠降低急性加重率高且在急性發(fā)作時有嚴(yán)重癥狀的慢阻肺患者的病死率［3］。早期的吸入三聯(lián)治療為需要使用多個吸入裝置的開放三聯(lián)方案，近年研究表明慢阻肺患者使用多個吸入裝置時，依從性不佳或裝置使用不當(dāng)?shù)陌l(fā)生率高達(dá)65%，這些都影響藥物的療效［4］。布地格福為新上市的一種治療慢阻肺的三聯(lián)吸入藥物，其成分包括布地奈德（吸入糖皮質(zhì)激素ICS）、格隆溴銨（長效膽堿能受體拮抗劑LAMA）、富馬酸福莫特羅（長效β2受體激動劑LABA）三種藥物成分，與雙聯(lián)藥物相比，它能為慢阻肺患者帶來多重獲益。近年來對穩(wěn)定期患者用藥的研究涉及閉合三聯(lián)療法與開放三聯(lián)療法對比的研究較少。本文意在對比這兩種不同療法，為慢阻肺穩(wěn)定期患者尋求更好的治療方案。

1.資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月至2021年6月在本院住院治療60例處于慢阻肺穩(wěn)定期中C-D組、Ⅳ級的患者作為研究對象，年齡55～80歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照最新的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［5］和《2021GOLD指南》［3］。隨機(jī)分為對照組（n=30）和試驗(yàn)組（n=30）。入組患者均已簽署知情同意書，本研究獲得倫理委員會批準(zhǔn)。兩組患者性別、年齡及病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重并發(fā)癥患者；②合并有惡性腫瘤的患者；③合并有凝血功能障礙的患者；④2周內(nèi)患有嚴(yán)重感染以及使用過糖皮質(zhì)激素的患者；⑤處于妊娠期或哺乳期者；⑥對糖皮質(zhì)激素及支氣管擴(kuò)張劑過敏者；⑦既往有精神疾病、認(rèn)知障礙者；⑧基本資料不全者。

1.2 方法 所有治療研究均在慢阻肺穩(wěn)定期進(jìn)行。試驗(yàn)組治療6個月，應(yīng)用布地格福吸入氣霧劑（倍擇瑞，阿斯利康制公司生產(chǎn)），每瓶120撳，每撳含布地奈德160μg、格隆溴銨7.2μg和富馬酸福莫特羅4.8μg，每次2吸，每日2次吸入；對照組治療6個月，應(yīng)用布地奈德福莫特羅粉吸入劑（信必可都保，阿斯利康公司生產(chǎn)）160/4.5μg劑型，每次2吸，每日2次，同時聯(lián)用噻托溴銨粉吸入劑（南昌弘益，南昌弘益公司生產(chǎn)）膠囊18μg/粒，每次1粒，每日1次吸入。

1.3 觀察指標(biāo) ①肺功能：包括一秒用力呼氣容積（FEV1）、第一秒用力肺活量所占百分比（FEV1/FVC）。②采用改良英國MRC（mMRC）呼吸困難指數(shù)評價以及CAT問卷共同評估患者的呼吸困難嚴(yán)重程度。③圣喬治生活質(zhì)量評分（SGRQ）：包括呼吸癥狀、活動受限、疾病影響三方面，分值0～100分，分?jǐn)?shù)越高代表健康狀況越差。④炎癥因子采集患者空腹靜脈血3ml選擇ELISA試劑盒測定兩組患者炎癥因子水平并做對比，包括白介素8（IL-8）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。⑤不良事件：統(tǒng)計(jì)兩組患者的不良事件發(fā)生率，使用不良事件報告（AE Report）調(diào)查患者使用藥物后所發(fā)生的包括咳嗽、聲音嘶啞、過敏、頭痛、肌肉酸痛、肺炎等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為有顯著性差異，P＞0.05為無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者治療后肺功能比較 試驗(yàn)組及對照組肺功能均有所改善，且試驗(yàn)組肺功能略優(yōu)于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療后肺功能對比

2.2 兩組呼吸困難癥狀改善情況對比 有相同的改善情況， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者呼吸困難癥狀評估對比 單位：分

2.3 兩組患者生活質(zhì)量對比 治療前后試驗(yàn)組的生活質(zhì)量與對照組相比有相同的改善，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量評估對比 單位：分

2.4 兩組患者治療后炎癥因子對比 試驗(yàn)組炎癥因子下降程度與對照組相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者治療后炎癥因子對比

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率對比 試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率（13.3%）稍低于對照組（16.7%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.275，P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率 單位：例

3.討論

根據(jù)疾病發(fā)展的程度，慢阻肺分為穩(wěn)定期和急性加重期，在穩(wěn)定期如患者遭受著涼、感染等誘因會轉(zhuǎn)為急性加重期，需要立即入院治療。穩(wěn)定期的治療是慢阻肺患者治療過程當(dāng)中重要的一環(huán)，因此減少慢阻肺患者在穩(wěn)定期轉(zhuǎn)為急性加重期的頻率是提高患者生活質(zhì)量的重要前提［6］。

本次研究共治療6個月，治療后試驗(yàn)組與對照組在肺功能方面都有著明顯改善，而且試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。有兩項(xiàng)IV期臨床研究207608（NCT03478683）和207609（NCT0348696）［7］均支持這一研究結(jié)果，說明固定裝置的吸入用三聯(lián)療法可顯著改善患者的肺功能，兩種裝置中均存在ICS、LABA、LAMA三種藥物組分，說明三種藥物存在良好的協(xié)同作用，共同有效擴(kuò)張大、中、小氣道，從而達(dá)到理想的支氣管擴(kuò)張效果，大大改善患者的肺功能［8］。本研究分析了患者的呼吸困難癥狀評分以及生活質(zhì)量評分結(jié)果，兩組患者的呼吸困難癥狀均有所減輕，生活質(zhì)量明顯提高，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），根據(jù)前述兩種吸入用三聯(lián)治療方案對于患者各種指標(biāo)的改善，可發(fā)現(xiàn)兩種療法均可以改善患者的生活質(zhì)量。

慢阻肺是一種小氣道的慢性炎癥，有多種炎性介質(zhì)參與了這一炎癥過程［10］。本次研究結(jié)果提示，兩組治療后的炎癥因子水平與治療前相對比，入組患者血清中的IL-8、CRP、TNF-α均顯著降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩種吸入療法都有布地奈德的組分，布地奈德為糖皮質(zhì)激素，可有效抑制炎性介質(zhì)的合成與釋放，同時β2受體激動劑與膽堿能受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用可以有效能降低氣道阻力，增強(qiáng)黏液纖毛清除能力，降低血管通透性，抑制肥大細(xì)胞炎性細(xì)胞釋放介質(zhì)，抑制炎性過程，三者聯(lián)用可達(dá)到良好的抗炎效果［11］。

本次研究在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，通過兩個或多個吸入裝置應(yīng)用三種藥物聯(lián)合吸入治療，患者存在用藥不當(dāng)?shù)那闆r。信必可與噻托溴銨兩種裝置的使用方法不同，患者會出現(xiàn)用藥錯誤，致使療效降低，這可能是導(dǎo)致兩組差異的一個原因；患者在使用單一組分吸入劑時，可自由組合并容易調(diào)整劑量，而使用一種吸入劑時，方便高效，除顯著提升用藥依從性外，還可降低用藥差錯帶來的風(fēng)險［12，13］。

慢阻肺穩(wěn)定期患者在使用吸入性裝置的過程中，往往也存在各種不良反應(yīng)，本次研究過程中，試驗(yàn)組與對照組有著近似的不良反應(yīng)發(fā)生率，其中試驗(yàn)組13.3%，對照組16.7%，兩組間有著近似的不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），此次研究樣本量較少，但是同樣可以看出兩組有著較高的安全性。兩組患者均有一例肺炎的發(fā)生，根據(jù)PATHOS研究中發(fā)現(xiàn)，ICS的應(yīng)用使得急性加重的發(fā)生率遠(yuǎn)低于應(yīng)用ICS后引起肺炎的發(fā)生率［14］，這表明，急性加重的預(yù)防作用比肺炎風(fēng)險的增加更為重要，但是對于一些反復(fù)發(fā)作肺炎的患者，在日后的治療過程中也應(yīng)當(dāng)考慮避免ICS的使用。

綜上所述，對于慢阻肺穩(wěn)定期患者的來說，兩種三聯(lián)吸入方式都有顯著的療效，布地格福在改善患者肺功能方面發(fā)揮出更好的作用，與信必可聯(lián)合噻托溴銨的開放三聯(lián)組比較，二者在生活質(zhì)量、呼吸困難癥狀、炎癥因子等方面的改善無明顯差異。兩種治療方案都有著較高的安全性，閉合三聯(lián)療法的優(yōu)點(diǎn)在于可減少用藥錯誤造成的風(fēng)險，更加快捷、方便，使得患者用藥的依從性更佳，并有助于患者接受3種藥物治療，相對于使用兩種裝置，單一使用布地格福更加經(jīng)濟(jì)、實(shí)惠。但本次研究隨訪時間短，選取樣本量少，國內(nèi)外關(guān)于兩種三聯(lián)吸入方式同時布地格福在臨床當(dāng)中的使用率并不高，仍需進(jìn)一步研究。