心理干預(yù)對(duì)肺癌患者免疫功能影響的Meta分析

任宇倩 武 淑 孫麗娟

目前，肺癌仍然是全球主要的健康問題［1］。據(jù)最新發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2015年我國(guó)新發(fā)肺癌病例約為78.7萬例，肺癌死亡人數(shù)約為63.1萬例，發(fā)病率和死亡率較高，肺癌已位居我國(guó)惡性腫瘤死亡第1位［2］。肺癌不僅給患者帶來軀體上的疼痛，還會(huì)給患者帶來許多心理疾病，如痛苦、焦慮、抑郁等。這不僅會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，還可能影響患者的幸福感［3～5］。負(fù)面心理疾病主要通過影響機(jī)體的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸系統(tǒng)，破壞患者的機(jī)體免疫功能在很大程度上促進(jìn)肺惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［6］。心理干預(yù)指護(hù)理人員通過對(duì)患者開展健康促進(jìn)、心理咨詢、心理治療等方式提高患者積極情緒，改善患者的生活質(zhì)量。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于心理干預(yù)對(duì)肺癌患者免疫功能的影響尚存爭(zhēng)議。本研究采用循證醫(yī)學(xué)Meta分析方法來探討心理干預(yù)對(duì)肺癌患者免疫功能的影響，為臨床治療肺癌提供科學(xué)依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：所有關(guān)于肺癌患者心理干預(yù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象：病理學(xué)診斷為肺癌的患者。

1.1.3 研究方法：對(duì)照組實(shí)施常規(guī)護(hù)理，試驗(yàn)組在常規(guī)護(hù)理基礎(chǔ)上實(shí)施心理干預(yù)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：主要的結(jié)局指標(biāo)為①CD+3，②CD+4，③CD+8，④CD4+/CD+8，⑤NK細(xì)胞。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合隨機(jī)的臨床研究；②沒有對(duì)照組的研究；③心理干預(yù)措施沒有做詳盡描述的研究；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、維普、知網(wǎng)（CNKI）和萬方等數(shù)據(jù)庫(kù)中心理干預(yù)應(yīng)用于肺癌患者免疫功能的RCT，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2021年4月。檢索方式采取主題詞和自由詞相結(jié)合。中文檢索詞為“肺癌、心理干預(yù)、免疫功能”等；英文檢索詞為“l(fā)ung cancer，psychological intervention，Immunity”等。以Cochrane Library為例，具體的檢索策略如下：

#1 MeSH descriptor：［Lung Neoplasms］explode all trees.

#2（Lung Neoplasms）：ti，ab，kw OR（Pulmonary Neoplasms）：ti，ab，kw OR（Neoplasms，Lung）：ti，ab，kw OR（Lung Neoplasm）：ti，ab，kw OR（Neoplasm，Lung）：ti，ab，kw OR（Neoplasms，Pulmonary）：ti，ab，kw OR（Neoplasm，Pulmonary）：ti，ab，kw OR（Pulmonary Neoplasm）：ti，ab，kw OR（Lung Cancer）：ti，ab，kw OR（Cancer，Lung）：ti，ab，kw OR（Cancers，Lung）：ti，ab，kw OR（Lung Cancers）：ti，ab，kw OR（Pulmonary Cancer）：ti，ab，kw OR（Cancer，Pulmonary）：ti，ab，kw OR（Cancers，Pulmonary）：ti，ab，kw OR（Pulmonary Cancers）：ti，ab，kw OR（Cancer of the Lung）：ti，ab，kw OR（Cancer of Lung）：ti，ab，kw.

#3 MeSH descriptor：［Psychosocial Intervention］explode all trees.

#4（Psychosocial Intervention）：ti，ab，kw OR（Intervention，Psychosocial）：ti，ab，kw OR（Interventions，Psychosocial）：ti，ab，kw OR（Psychosocial Interventions）：ti，ab，kw OR（Psychological Intervention）：ti，ab，kw OR（Intervention，Psychological）：ti，ab，kw OR（Interventions，Psychological）：ti，ab，kw OR（Psychological Interventions）：ti，ab，kw.

#5 MeSH descriptor：［Immunity］explode all trees.

#6（Immunity）：ti，ab，kw OR（Immune Process）：ti，ab，kw OR（Immune Processes）：ti，ab，kw OR（Process，Immune）：ti，ab，kw OR（Immune Response）：ti，ab，kw OR（Immune Responses）：ti，ab，kw OR（Response，Immune）：ti，ab，kw.

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者分別獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，判斷是否符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)。再對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，采用Excel表格對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，主要包括作者、年份、樣本量、干預(yù)措施、評(píng)估時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane Handbook 5.1.0的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作為納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工具，該手冊(cè)有7個(gè)項(xiàng)目：隨機(jī)方法、分配隱藏、對(duì)研究對(duì)象和干預(yù)實(shí)施者實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者實(shí)施盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其他方面的偏倚來源。每項(xiàng)研究都被評(píng)估為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”或“不明確的偏倚風(fēng)險(xiǎn)”。文獻(xiàn)質(zhì)量分為3級(jí)，A級(jí)：完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；B級(jí)：部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；C級(jí)：完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。由2名研究者獨(dú)立分別進(jìn)行評(píng)價(jià)并討論達(dá)成共識(shí)，意見發(fā)生分歧時(shí)由第3名研究者進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。定量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)指標(biāo)，定性資料則采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（RR）作為效應(yīng)指標(biāo)。運(yùn)用卡方檢驗(yàn)來進(jìn)行異質(zhì)性分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，若P＜0.05且I2＞50%時(shí)，表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)分析異質(zhì)性來源和原因，如無臨床異質(zhì)性，釆用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。若P≥0.05，I2≤50%，則表明納入文獻(xiàn)間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，則釆用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如有明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感分析等方法進(jìn)行處理，或只進(jìn)行描述分析。

2.結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢索相關(guān)文獻(xiàn)119篇文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題、摘要和全文后，最終納入8篇研究［7～14］，包含621例患者，流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征 納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入的8［7～14］項(xiàng)研究質(zhì)量均為B級(jí)。8項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其中4項(xiàng)研究［9，10，12，14］分別采用隨機(jī)數(shù)表法分組，1項(xiàng)研究［8］按照入院?jiǎn)坞p次序分組，3項(xiàng)研究［7，11，13］提及隨機(jī)但未描述具體方法，所有研究均未實(shí)施分配隱藏和盲法。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)如圖2。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 CD+3Meta分析：所納入的8篇研究中都報(bào)道了CD+3水平，共621例患者，其中試驗(yàn)組316例，對(duì)照組305例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=93%，P＜0.00001），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=3.72，95%CI（0.05～7.39），P=0.05］。逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，剔除［7］后異質(zhì)性降低（I2=61%，P=0.02），采用隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta分析，結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，心理干預(yù)可以改善肺癌患者CD3+水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=4.92，95%CI（2.76～7.08），P＜0.00001］，見圖3。

圖3 納入研究CD3+水平比較森林圖

2.4.2 CD+4Meta分析：所納入的8篇研究中，有6項(xiàng)研究［7，8，10，12，13，14］報(bào)道了CD+4水平，共401例患者，其中試驗(yàn)組206例，對(duì)照組195例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=91%，P＜0.00001），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=3.38～95%CI（-0.96，7.73），P=0.13］。逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，排除［8］后異質(zhì)性降低（I2=72%，P=0.006），采用隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta分析，結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，心理干預(yù)可以改善肺癌患者CD+4水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=4.76，95%CI（1.36～8.16），P=0.006］，見圖4。

圖4 納入研究CD4+水平比較森林圖

2.4.3 CD+8Meta分析：所納入的8篇研究中，有5項(xiàng)研究［7，8，9，13，14］報(bào)道了CD+8水平，共376例患者，其中試驗(yàn)組191例，對(duì)照組185例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=81%，P=0.0003），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，心理干預(yù)無法改善肺癌患者CD8+水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-0.89，95%CI（-2.88～1.11），P=0.38］，見圖5。

圖5 納入研究CD8+水平比較森林圖

2.4.4 CD+4/CD+8Meta分析：所納入的8篇研究中，有5項(xiàng)研究［8，11，12，13，14］報(bào)道了CD+4/CD+8水平，共301例患者，其中試驗(yàn)組155例，對(duì)照組146例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=86%，P＜0.00001），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，心理干預(yù)無法改善肺癌患者CD4+/CD8+水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.03，95%CI（-0.22～0.28），P=0.80］，見圖6。

圖6 納入研究CD+4/CD+8水平比較森林圖

2.4.5 NK細(xì)胞Meta分析：所納入的8篇研究中，有4項(xiàng)研究［8，9，10，12］報(bào)道了NK細(xì)胞水平，共334例患者，其中觀察組169例，對(duì)照組165例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=96%，P＜0.00001），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=3.80，95%CI（-0.04～7.63），P=0.05］。排除［9］后異質(zhì)性降低（I2=76%，P=0.02），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，心理干預(yù)可以改善肺癌患者NK細(xì)胞水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=2.03，95%CI（0.12～3.94），P=0.04］，見圖7。

圖7 納入研究NK細(xì)胞水平比較森林圖

2.5 發(fā)表偏移評(píng)估 發(fā)表偏倚是影響Meta分析質(zhì)量的一個(gè)重要因素，常用漏斗圖的對(duì)稱與否判斷是否存在發(fā)表偏倚。針對(duì)納入文獻(xiàn)量較多的結(jié)局指標(biāo)（CD3+）繪制漏斗圖，以納入研究免疫指標(biāo)的MD值作為橫坐標(biāo)，以SE（MD）值作為縱坐標(biāo)，利用軟件繪制漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖兩側(cè)不對(duì)稱，考慮納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性較大，見圖8。

圖8

3.討論

3.1 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入的8項(xiàng)研究質(zhì)量均為B級(jí)。8項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其中4項(xiàng)研究［9，10，12，14］采用隨機(jī)數(shù)表法分組，1項(xiàng)研究［8］按照入院?jiǎn)坞p次序分組，3項(xiàng)研究［7，11，13］提及隨機(jī)但未描述具體方法，所有研究均未實(shí)施分配隱藏和盲法，一定程度上增加了偏倚風(fēng)險(xiǎn)。倒漏斗圖形左右不對(duì)稱，表明所納入研究可能存在一定的發(fā)表偏倚。

3.2 心理干預(yù)可改善肺癌患者免疫功能 肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快，對(duì)人群健康威脅最大的惡性癌癥之一?；颊咴谠\斷、治療等過程會(huì)產(chǎn)生許多心理健康問題，如焦慮、恐懼、痛苦等。不良的心理健康問題會(huì)加重疾病的惡化，降低患者的免疫功能［15，16］。人體的細(xì)胞免疫主要是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答［17］。T淋巴細(xì)胞主要分為CD3+、CD4+、CD8+等細(xì)胞亞群。有研究顯示，心理干預(yù)可以改善癌癥患者的免疫功能［18～21］。本研究對(duì)篩選后納入的8篇RCT進(jìn)行分析，主要觀察心理干預(yù)對(duì)肺癌患者免疫功能相關(guān)指標(biāo)的變化。研究結(jié)果顯示，肺癌患者CD3+、CD4+、NK細(xì)胞比值干預(yù)組均高于對(duì)照組，提示肺癌患者經(jīng)心理干預(yù)后，能促進(jìn)CD3+、CD4+、NK細(xì)胞的增殖，提高患者的免疫功能。但是兩組患者CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因不明，有待進(jìn)一步研究。

3.3 本研究仍存在局限性 ①納入研究存在一定的區(qū)域限制，存在一定種族偏倚，影響分析結(jié)果；②納入研究均未采用盲法或分配隱藏法，可能會(huì)導(dǎo)致實(shí)施性偏倚和測(cè)量性偏倚；③本次納入研究的樣本量較少，還需要進(jìn)一步開展大樣本的、多中心，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。