非酒精性脂肪肝病與老年2型糖尿病性微血管病變相關(guān)性研究

黃 珂 石守森 張艷芳※

糖尿病目前已成為嚴(yán)重影響人類健康的最常見的慢性病之一。隨著社會發(fā)展，老齡人口逐年增多，我國65歲及以上人口約1.76億，占比為12.6%［1］。按照國際慣例，65歲及以上人群定義為老年人，年齡≥65歲的糖尿病患者被定義為老年糖尿病患者，在患有糖尿病的老年人中，90%患有2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）［2］。非酒精性脂肪肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積，包括單純的肝脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）［3］。有研究表明，在2型糖尿病患者中NAFLD患病率約為57%～80%［3～5］。先前已有關(guān)于NAFLD與2型糖尿病性大血管病變的相關(guān)性報(bào)道［5］，而關(guān)于NAFLD與老年2型糖尿病性微血管病變之間的相關(guān)性目前尚鮮有報(bào)道。我們的研究旨在探討NAFLD與老年2型糖尿病性微血管病變的相關(guān)性。

1.資料與方法

1.1 研究對象 本研究收集2019年7月至2020年4月在鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的老年T2DM患者共675例，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共有226例老年T2DM患者被納入研究。錄入患者的基本信息、血液學(xué)指標(biāo)和并發(fā)癥篩查等情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有研究對象T2DM的診斷符合2016 ADA指南［6］，并對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病；②存在急性糖尿病并發(fā)癥；③妊娠糖尿病；④合并嚴(yán)重感染；⑤嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；⑥惡性腫瘤；⑦病毒性肝炎標(biāo)志物陽性；⑧肝硬化；⑨大量飲酒史（每周乙醇攝入量＞140g；⑩自身免疫性肝炎；?肝損傷藥物使用史；?近期外傷、手術(shù)者（6個月內(nèi)）；?年齡＜65歲；?精神或認(rèn)知障礙者；?臨床資料不全者。本研究獲鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①糖尿病性腎?。―iabetic kidney disease，DKD）診斷標(biāo)準(zhǔn)：血糖控制逐漸平穩(wěn)留晨尿，根據(jù)尿微量白蛋白肌酐比（Urinary albumin excretion，ACR）≥30mg/g，需排除發(fā)熱、頑固性高血壓、劇烈運(yùn)動、充血性心力衰竭、尿路感染等其他影響因素［7］。②糖尿病性周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）診斷標(biāo)準(zhǔn)：溫度覺、振動覺異常，踝反射消失，壓力覺異常，經(jīng)神經(jīng)電生理證實(shí)有神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，并排除其他原因引起的神經(jīng)病變［8］。③糖尿病性視網(wǎng)膜病變（Diabetic retionpathy，DR）診斷標(biāo)準(zhǔn)：由眼科專業(yè)醫(yī)師用眼底照相機(jī)做散瞳眼底照相，并由至少兩位專業(yè)人員進(jìn)行閱片；診斷標(biāo)準(zhǔn)需符合2002年由美國眼科學(xué)會統(tǒng)一的國際臨床DR嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)［9］。④高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)歐洲高血壓學(xué)會/歐洲心臟病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)［10］。⑤心血管疾?。–ardiovascular Disease，CVD）診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］。⑥2型糖尿病微血管病變被定義為：患者無論發(fā)生DKD、DR或者DPN中的任何一種均定義為糖尿病微血管病變。

1.3 方法 受試者禁食8h，于次晨空腹進(jìn)行腹部超聲檢查（飛利浦EPIQ5彩色超聲診斷儀），每個受試者仰臥在檢查床上。為了更好地檢查肝臟，要求患者將手放在頭后，固定住肩膀，彎曲肘部，從而增加肋間隙和肋緣之間的距離。將耦合凝膠涂在腹部上，在縱向和橫向平面上掃描肝臟。

收集患者年齡、性別、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、糖尿病病程、家族史、高血壓病、心血管疾病等一般情況，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（Gamma-glutamyltransferase，GGT）、糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）等生化指標(biāo)以及相關(guān)并發(fā)癥情況。其中，體重和身高是在穿輕便衣服且不穿鞋的情況下進(jìn)行測量；體質(zhì)量指數(shù)用體重（kg）除以身高（m）的平方來計(jì)算；所有靜脈采血相關(guān)指標(biāo)要求受試者均至少禁食8h，于次日清晨空腹進(jìn)行采集。應(yīng)用高效液相法檢測HbA1c（MQ-6000糖化血紅蛋白分析儀，華臣，上海），葡萄糖氧化酶法測定TC、TG、HDL-C、LDL-C、BUA（日立7600全自動生化分析儀，日立，日本）。應(yīng)用底色檢驗(yàn)法檢測ALT、AST、GGT（日立7600全自動生化分析儀，日立，日本）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較用卡方檢驗(yàn)，判斷各項(xiàng)臨床特征在T2DM合并NAFLD組和單純T2DM組的分布情況是否存在差異。以NAFLD發(fā)生與否為因變量，以相關(guān)因素為自變量進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，找出影響糖尿病發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 一般情況 根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)，共有226例老年T2DM患者被納入研究。根據(jù)有無NAFLD將受試者分為T2DM合并NAFLD組和單純T2DM組，T2DM合并NAFLD組中男性36例，女性54例，單純T2DM組中男性72例，女性64例，研究者各臨床特征如表1所示。

續(xù)表1

2.2 各臨床特征及相關(guān)并發(fā)癥分布特點(diǎn) 與單純T2DM組相比，DM合并NAFLD組更高齡（P=0.021），皮下脂肪面積及內(nèi)臟脂肪面積相對更多（P=0.000），相對更高的腰臀比（P=0.007）、BMI（P=0.000），更高的HbA1c（P=0.013）、ALT（P=0.000）、GGT（P=0.000）及TG（P=0.000），同時發(fā)現(xiàn)高血壓病（P=0.003）、CVD（P=0.009）及糖尿病微血管病變（P=0.010）的發(fā)生率更高，即：年齡，皮下脂肪面積、內(nèi)臟脂肪面積、腰臀比、BMI、HbA1c、ALT、GGT、TG、高血壓病、CVD、糖尿病微血管病變有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.3 多因素Logistic分析 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)指標(biāo)，包括年齡、皮下脂肪面積、內(nèi)臟脂肪面積、腰臀比、BMI、HbA1c、ALT、GGT、TG、高血壓病、CVD、糖尿病微血管病變納入多因素Logistic分析模型中，結(jié)果顯示皮下脂肪面積、HbA1c、TG、CVD、糖尿病微血管病變有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即：NAFLD與2型糖尿病微血管病變［OR=1.641，95%CI（1.137～1.781），P=0.027］，皮下脂肪面積［OR=1.020，95% CI（1.008～1.031），P=0.001］，HbA1c（OR=1.233，95%CI（1.028～1.479），P=0.024］，TG（OR=1.998，95%CI（1.201～3.322），P=0.008］，CVD［OR=1.698，95%CI（1.137～1.444），P=0.032］風(fēng)險增加相關(guān)，詳見表2。

表2 多因素logistic回歸分析

3.討論

我們的研究結(jié)果顯示，非酒精性脂肪肝病與老年2型糖尿病性微血管病變具有相關(guān)性。先前已有研究表明，非酒精性脂肪肝病患病率在2型糖尿病人群中顯著升高，而2型糖尿病患者更易發(fā)展為NASH和進(jìn)展性纖維化［12］。在一項(xiàng)關(guān)于美國2型糖尿病成年人的非酒精性脂肪肝病流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)約74%的2型糖尿病中患有可疑的非酒精性脂肪肝病［13］。Silaghi等人［14］進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，共納入381名2型糖尿病患者，并對其進(jìn)行相關(guān)脂肪肝指數(shù)如一般情況、生化指標(biāo)等分析，以求得出2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的相關(guān)預(yù)測指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)性別、ALT、LDL-C和胰島素抵抗指數(shù)（Homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMAIR）是2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病者的獨(dú)立危險因素。我們的研究發(fā)現(xiàn)皮下脂肪面積、HbA1c、TG、CVD、糖尿病微血管病變有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而性別無意義，這可能與我們的研究納入人群為65歲以上老年人相關(guān)。在脂肪肝患者中，肥胖的患病率在30%～100%，而2型糖尿病的患病率在10%～75%［14］。Afolabi［15］等人研究發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝病的患病率隨2型糖尿病中BMI和HBA1c的升高而增加，而其超聲分級隨BMI變化。超重、肥胖和血糖控制不佳是非酒精性脂肪肝病的獨(dú)立預(yù)測因子。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激增加、亞臨床炎癥、脂質(zhì)代謝異常、內(nèi)皮功能障礙和脂肪細(xì)胞因子異常是導(dǎo)致肝脂肪變性與血管疾病相關(guān)的主要被指控因素［16，17］。既往已有關(guān)于非酒精性脂肪肝病與2型糖尿病性大血管病變相關(guān)性報(bào)道，Targher等人認(rèn)為非酒精性脂肪肝病在2型糖尿病患者中極為常見，并與心血管疾病患病率顯著相關(guān)［5］。在一項(xiàng)病例對照的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝病與2型糖尿病微量白蛋白尿和血清鐵蛋白升高顯著相關(guān)，同時發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿與年齡、體重、BMI、腰臀比、糖尿病病程、脂代謝紊亂之間存在高度顯著相關(guān)性，這些相關(guān)性在非酒精性脂肪肝病合并2型糖尿病患者中更為顯著［18］。Yan［19］等人發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝病合并2型糖尿病與冠狀動脈疾病有關(guān)，這些與我們的研究結(jié)果基本一致。

老年人群中非酒精性脂肪肝病與2型糖尿病性微血管病變相關(guān)性鮮少有研究，通過本研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝病與老年2型糖尿病性微血管病變具有相關(guān)性；同時發(fā)現(xiàn)：非酒精性脂肪肝病與2型糖尿病微血管病變、皮下脂肪面積、HbA1c、TG、CVD風(fēng)險增加相關(guān)，提示老年2型糖尿病患者積極治療脂代謝紊亂、良好的血糖控制、改善腹部脂肪面積對于延緩糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。

當(dāng)然我們的研究亦存在一定局限性。本研究為回顧性研究，且納入的均為單中心住院的老年2型糖尿病患者，病情相對較重，樣本量相對有限，且排除1型糖尿病，因此對于非酒精性脂肪肝病與糖尿病微血管病變的相關(guān)性仍需更大數(shù)據(jù)的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。