DiGeorge綜合征伴生長(zhǎng)激素缺乏癥1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

茍 鵬，程昕然，鄢 力，李中會(huì)，冷 潔，何衛(wèi)蘭，蘇 娜，唐 芳，龔春竹，許 珂

(成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科，四川 成都 610074)

1病例資料

1.1基本情況

患兒，女，5歲5月齡，系“發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩，智力發(fā)育落后5年余”，于2019年11月就診于成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科。出生后，嬰兒的身長(zhǎng)和體重都低于同年齡同性別的兒童，并伴有語言發(fā)育遲緩和智力發(fā)育遲緩，特殊面容(見圖1)?，F(xiàn)患兒年生長(zhǎng)速度約2～4cm/年?；純簽樽阍缕蕦m產(chǎn)(母孕期患妊娠期糖尿病、神經(jīng)纖維瘤病)，產(chǎn)重1.6kg，否認(rèn)窒息史，6月齡因“室間隔缺損”行“瓣膜修補(bǔ)術(shù)”，3歲時(shí)行“腭裂修補(bǔ)術(shù)”，平素易患“感冒”?；純焊赣H身高165cm，母親身高147cm。該患兒的監(jiān)護(hù)人知情同意自愿參與研究。

注：該患兒的監(jiān)護(hù)人知情同意自愿參與研究。

1.2體格檢查

患兒體溫36.2℃，呼吸32次/分，脈搏98次/分，血壓96/62mmHg，身高91cm(P3=102.9cm，身高Z評(píng)分為-3.2)，體重10kg(P3=15.0kg，體重Z評(píng)分為-3.4)，身高百分位曲線見圖2。其中身高監(jiān)測(cè)方法為晨9至10時(shí)，同一身高測(cè)量?jī)x，患兒兩腳并攏，腳尖成65°，頭、肩、臀、腿四點(diǎn)一致靠測(cè)量?jī)x站立，雙耳下緣與雙眼下緣保持一線，讀取數(shù)據(jù)并記錄。查體：皮膚無黏液性水腫，對(duì)答問題組織語言多用單字或雙字節(jié)。下頜小，牙齒排列異常，左眼內(nèi)斜視，眼間距離正常，耳位正常，鼻梁未塌陷，腭弓低，背部發(fā)際正常。無頸璞，無盾狀胸，無肋緣外翻，四肢長(zhǎng)骨不彎曲，腹部柔軟，胸前劍突偏左可見陳舊手術(shù)瘢痕，雙乳B1(Tanner分期)，乳腺間隙正常，心肺聽診未見異常，肝脾未捫及，腋窩淺表淋巴結(jié)及腹股溝淋巴結(jié)未見腫大，外陰幼稚，外陰形態(tài)無異常，左右肢體對(duì)稱。

圖2 患兒身高的百分位曲線

1.3輔助檢查

該患兒的輔助檢查結(jié)果見表1。

表1 部分輔助檢查結(jié)果

1.4基因檢測(cè)

結(jié)合患兒身高位于同年齡、同性別3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以下，智力障礙、特殊面容、先天性心臟病、腭裂等多系統(tǒng)異常，臨床考慮有遺傳性疾病可能，根據(jù)患兒病史、臨床表型、體格檢查對(duì)患兒評(píng)分，評(píng)估結(jié)果臨床不支持Sliver-Russell、Noonan、Turner綜合征，建議行基因檢測(cè)。在征得患兒家屬知情同意后，抽取患兒靜脈血2mL送本科檢測(cè)。檢測(cè)步驟：①取患兒靜脈血2mL，EDTA抗凝劑，分全血230μL，提取基因組DNA；②基因組DNA片段化；③DNA小片段文庫(kù)構(gòu)建；④使用儀器為L(zhǎng)lumina NextSeq 550AR測(cè)序平臺(tái)進(jìn)行測(cè)序；⑤數(shù)據(jù)比較與計(jì)算。將高通量測(cè)序結(jié)果與軟件進(jìn)行比較，每個(gè)測(cè)序Reads與其染色體匹配(參考基因組樣本：GRCh37)，然后進(jìn)行相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化Z值分析，通過Z值確定染色體異常，檢索參考拷貝數(shù)變異(copy number variation，CNV)數(shù)據(jù)庫(kù)，包括OMIM、DECIPHER、ISCA、DGV及GeneCards，分析樣本是否存在致病性CNV?；純焊咄繙y(cè)序染色體異常檢測(cè)結(jié)果見圖3，顯示該患兒22q11.21—22q11.23存在1.95Mb缺失(chr22：g.21900005-23850004del)。

圖3 兒童染色體異常檢測(cè)報(bào)告

數(shù)據(jù)庫(kù)及文獻(xiàn)顯示：該片段包含RIMBP3B、RIMBP3C、UBE2L3等幾十個(gè)基因或片段。該片段與DiGeorge綜合征(22q11.2 distal deletion syndrome)有關(guān)，此綜合征的癥狀包括外形特殊、智力發(fā)育遲緩、身材矮小、胸腺發(fā)育不良、先天性心臟畸形等。

1.5診斷、治療及隨訪

本病例依據(jù)高通量染色體報(bào)告及生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果，診斷為DiGeorge綜合征伴生長(zhǎng)激素缺乏癥。每晚睡覺前皮下注射重組人生長(zhǎng)激素，劑量為0.13mg·kg-1·w-1，出院后第3、6、9、12月本科門診隨訪身高共增長(zhǎng)12.8cm，隨訪時(shí)間和項(xiàng)目是按照2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科內(nèi)分泌與遺傳代謝學(xué)組制定的《基因重組人生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議》執(zhí)行，項(xiàng)目包括身高、體重、骨骼年齡、空腹血糖、空腹胰島素、甲狀腺功能、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、IGF-BP3。

2文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“DiGeorge綜合征，生長(zhǎng)激素缺乏癥”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)，以“DiGeorge syndrome，growth hormone deficiency”為關(guān)鍵詞檢索PubMed，時(shí)間均從建庫(kù)至2020年5月31日。共檢索英文文獻(xiàn)3篇，報(bào)道7例患DiGeorge綜合征伴生長(zhǎng)激素缺乏的兒童[1-3]。結(jié)合本病例，所有患兒的臨床特點(diǎn)及生長(zhǎng)發(fā)育情況見表2，臨床主要表現(xiàn)均為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，同時(shí)存在心血管畸形(如法洛四聯(lián)癥、室間隔缺損、主動(dòng)脈弓分離、肺動(dòng)脈瓣閉鎖、主動(dòng)脈異位等)、頑固性低鈣、矮小、智力障礙，多數(shù)伴有免疫功能異常的表現(xiàn)，包括反復(fù)感染、慢性中耳炎、慢性鼻竇炎、T細(xì)胞缺失、甲狀旁腺功能減退等；面部特征異常主要表現(xiàn)為腭裂、唇裂、小嘴、雙眼小、雙眼距離寬、鼻梁寬、鼻頭突出、鼻管狹窄、耳小、耳垂缺失、下頜小[4]。

表2 患兒臨床特征和生長(zhǎng)發(fā)育情況表

3討論

3.1發(fā)病機(jī)理

DiGeorge綜合征1965年由DiGeorge首次報(bào)道并命名，又稱22q11.2微缺失綜合征，是一種遺傳基礎(chǔ)上在22號(hào)染色體的長(zhǎng)臂缺失3Mb的片段，發(fā)病機(jī)理是在胚胎發(fā)展的6～8周第3、4對(duì)咽囊發(fā)育障礙引起的胸腺和甲狀腺發(fā)育不全。其臨床表型不同，表現(xiàn)也不同，以不同的臨床特征命名，如DiGeorge syndrome(DiGeorge syndrome,DGS)、Vellar-heart-surface綜合征(VCFS)、圓錐動(dòng)脈干-異常面容綜合征(conotruncalanomaly face syndrome，CAFS)等[5]。人群中發(fā)病率為1:4 000[6]。這種疾病是常染色體顯性遺傳，93%的祖細(xì)胞突變是denovo，患病個(gè)體22q11.2缺失遺傳給子代的概率為50%[7]。

3.2臨床表型

隨著分子機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，越來越多非典型病例被報(bào)道，統(tǒng)計(jì)約超過180種臨床表現(xiàn)被報(bào)道[8-9]，涉及系統(tǒng)廣泛，如甲狀旁腺功能下降、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、心臟和大血管的結(jié)構(gòu)異常、矮小、低智商、胸腺發(fā)育不良、嚴(yán)重的免疫缺陷、低鈣性抽搐、唇腭裂和語言發(fā)育障礙[10]、精神障礙、特殊的外觀、畸形(腎臟、眼睛、骨骼和喉嚨)、聽力損失等[11]。較少見的臨床表現(xiàn)包括生殖泌尿系統(tǒng)異常、視覺缺陷、垂體異常等[7]，其中垂體先天發(fā)育異常是致使生長(zhǎng)激素缺乏和/或胰島素生長(zhǎng)因子-1缺少的主要原因。

DiGeorge綜合征是一種發(fā)病率較高的遺傳綜合征。由于其臨床表型多樣，患兒在兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科、心臟內(nèi)科、免疫科、危重癥醫(yī)學(xué)科被識(shí)別，且沒有統(tǒng)一的診斷指南和共識(shí)。DiGeorge綜合征臨床可分為完全型、部分型[12]、Ⅲ-Ⅳ咽囊和DiGeorge異型綜合征，不同類型預(yù)后不同。完全性DiGeorge綜合征定義為胸腺或外周血T細(xì)胞缺乏，常伴有嚴(yán)重感染，臨床表現(xiàn)類似于嚴(yán)重免疫缺陷，發(fā)病率低、死亡率高。目前，大多數(shù)臨床報(bào)道為部分型DiGeorge綜合征。本科室報(bào)告的此例患兒有特殊面容、腭裂、眼發(fā)育畸形、先天性心臟病史、生長(zhǎng)遲緩、智力落后，患兒甲狀腺功能正常、血鈣正常、T細(xì)胞亞群正常，基因檢測(cè)顯示存在22q11.21微缺失，應(yīng)為部分型(殘存有胸腺組織，無明顯免疫缺陷)。

DGS患兒根據(jù)臨床表型，依靠基因技術(shù)不難診斷?，F(xiàn)有學(xué)者指出在不符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的前提下，亦因考慮到DiGeorge綜合征可能，熒光原位雜交(fluorescent in situ hybridization，F(xiàn)ISH)方法是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[13]。2011年，廖燦等[14]運(yùn)用微陣列比較基因組雜交技術(shù)診斷了1例產(chǎn)前DiGeorge綜合征，提示該綜合征的診斷年齡已經(jīng)擴(kuò)展到胎兒醫(yī)學(xué)。

3.3合并生長(zhǎng)激素缺乏的可能機(jī)制

文獻(xiàn)報(bào)道DiGeorge綜合征45%的患兒有矮小癥的臨床表型[15]，矮小癥以前被認(rèn)為是由免疫缺陷、心臟病和兒童甲狀腺功能減退引起。近年來在一些患兒中有生長(zhǎng)激素缺乏的報(bào)道[16]，并認(rèn)為生長(zhǎng)激素治療可改善此類兒童的成年身高，指出此綜合征伴進(jìn)行性生長(zhǎng)衰減的患兒，應(yīng)重視生長(zhǎng)軸的評(píng)估及垂體影像學(xué)檢查[17]。

腦垂體是人體內(nèi)分泌腺的“統(tǒng)帥”，它的組織學(xué)起源來自原始外胚層葉片頂部凸起的頰囊和第三腦室底部發(fā)育向下的間腦底部小泡的結(jié)合。頰囊的下端形成垂體管(顱咽)，它與嘴的頂部通過頭骨的封閉分離，故垂體的解剖位置同胸腺、甲狀腺、甲狀旁腺，亦處于面中部，且有相近的胚胎起源。DiGeorge綜合征是由于基因片段缺失致使胚胎發(fā)育的第6周至第8周咽喉上皮囊胚發(fā)育障礙[4]，而咽喉上皮囊胚為垂體的胚胎起源。因此，推測(cè)DiGeorge綜合征生長(zhǎng)激素缺乏的可能機(jī)制是垂體發(fā)育不良和垂體前葉生長(zhǎng)激素分泌不足。無矮小表型的DiGeorge綜合征患兒是否無垂體解剖結(jié)構(gòu)異常還需多樣本例數(shù)的觀察及對(duì)比。此患兒垂體MRI測(cè)值偏小，是否因胚胎發(fā)育過程中垂體發(fā)育不良，致生長(zhǎng)激素分泌不足，待證據(jù)支撐。

3.4治療中的監(jiān)測(cè)隨訪

本科報(bào)道此例DiGeorge綜合征并生長(zhǎng)激素缺乏癥，為DiGeorge綜合征患兒內(nèi)分泌靶腺的評(píng)估提供了新的思路。此綜合征患兒除關(guān)注甲狀腺軸及甲狀旁腺軸，亦應(yīng)重視生長(zhǎng)軸及垂體影像學(xué)評(píng)估，是否此類患兒還需進(jìn)行其他靶腺，如腎上腺軸的評(píng)估、青春期時(shí)性腺軸的評(píng)估，需要未來進(jìn)一步考慮。治療上因DiGeorge綜合征多有甲狀腺功能異常，在運(yùn)用基因重組人生長(zhǎng)激素改善身高治療后，臨床醫(yī)師應(yīng)重視甲狀腺功能的隨訪、影像學(xué)評(píng)估及長(zhǎng)期安全性。

3.5重視矮小癥遺傳背景分析

“矮小”為臨床表型的兒童，如合并一種或多種下述異常臨床表型：特殊面容、骨骼發(fā)育畸形、智力發(fā)育落后、性腺發(fā)育異常，不能只憑借于生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果，做出諸如“生長(zhǎng)激素缺乏癥”或“特發(fā)性矮小”的診斷，而應(yīng)重視此類患兒的遺傳背景分析，追根溯源，爭(zhēng)取找到多種臨床表型的真正原因。