兒童單純型甘油激酶缺乏癥1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

石淑娟，喬凌燕，李堂

1 青島大學(xué)，山東青島266000；2 青島大學(xué)附屬青島婦女兒童醫(yī)院

甘油激酶缺乏癥（GKD）是由甘油激酶（GK）基因變異引起的X連鎖隱性遺傳代謝病，多見于男性。GKD 分為單純型和復(fù)雜型兩類，以后者多見。自1977 年首次報(bào)道以來(lái)，至今國(guó)外已報(bào)道100 余例［1］，目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的10余例均為復(fù)雜型GKD，尚未見單純型GKD 的相關(guān)報(bào)道。2020 年3 月，我院收治1 例單純型GKD 患兒，現(xiàn)總結(jié)其臨床資料及遺傳學(xué)特點(diǎn)并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高兒科醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒男，4 歲10月齡，因“腹痛、精神差1 d，嘔吐半天”于2020 年3 月6 日就診。患兒系G1P1，足月剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.9 kg，身長(zhǎng)49 cm，頭圍35 cm，生后無(wú)窒息缺氧史，羊水、胎盤、臍帶無(wú)異常，Apgar評(píng)分10 分。其母27 歲妊娠，否認(rèn)孕期有毒物、化學(xué)品及放射線接觸史，孕期體健。父母體健，否認(rèn)近親結(jié)婚，否認(rèn)家族性遺傳病史及類似疾病史?；純?月抬頭，7月獨(dú)坐，8月可站立，1歲能獨(dú)走。8月齡時(shí)因“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”入院治療，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血甘油三酯13.54 mmol/L，血串聯(lián)質(zhì)譜及尿氣相色譜質(zhì)譜分析未見異常。

入院體格檢查：體溫37.5 ℃，心率140 次/分，呼吸34 次/分，血壓110/59 mmHg，營(yíng)養(yǎng)中等。嗜睡狀態(tài)，喚醒后可簡(jiǎn)單回答問(wèn)題。全身皮膚無(wú)色素沉著。頭顱及五官無(wú)畸形，眼窩稍凹陷，眼瞼無(wú)水腫，兩側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏。頸軟，無(wú)抵抗，口唇無(wú)發(fā)紺。呼吸深大，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音。心音有力，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部及肛門外生殖器查體無(wú)異常。脊柱及四肢無(wú)畸形，四肢肌力、肌張力尚可。

入院輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）37.54×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NE%）0.73，C反應(yīng)蛋白（CRP）2.37 mg/L。尿液分析示尿糖陰性，尿酮明顯升高（+++）。生化示血糖1.19 mmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶21.6 U/L（正常值9～50 U/L），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶54.94 U/L（正常值15～40 U/L），尿酸764.94 μmol/L（正常值220～547 μmol/L），鉀5.2 mmol/L，鈉137 mmol/L，肌酸激酶1 202.08 U/L（正常值26～196 U/L），肌酸激酶同工酶28 U/L（正常值為0～25 U/L），肌鈣蛋白I 0.02 ng/mL（正常值0～0.2 ng/mL），甘油三酯14.96 mmol/L，血氨24 μmol/L（正常值9～47 μmol/L）。血?dú)夥治鍪緋H 7.23，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）15 mmHg，動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）62 mmHg，動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）88%，碳酸氫根5.9 mmo/L，實(shí)際堿剩余-20.5 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余-20.7 mmol/L，乳酸1.1 mmol/L。顱腦CT、胸部CT及腹部超聲未見明顯異常。

診療經(jīng)過(guò)及隨訪：于兒童重癥監(jiān)護(hù)室經(jīng)補(bǔ)液、抗感染、呼吸支持后，患兒病情穩(wěn)定。轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌代謝科，完善代謝病相關(guān)檢查，糖化血紅蛋白（HbA1c）3.89%，胰島素6.12 μIU/mL（正常值3～25 μIU/mL），C 肽0.75 ng/mL（正常值0.81～3.85 ng/mL），生長(zhǎng)激素0.7 ng/mL，胰島素樣生長(zhǎng)因子88.5 μg/L。甲狀腺功能、皮質(zhì)醇及ACTH 無(wú)異常。血串聯(lián)質(zhì)譜分析顯示，多種氨基酸和?；鈮A水平增高，尿氣相色譜分析多種氨基酸和脂類中間代謝產(chǎn)物增高。經(jīng)抗感染及對(duì)癥治療后，病情明顯好轉(zhuǎn)。出院后復(fù)查肌酸激酶、肌酸激酶同工酶降至正常，而丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平仍高于正常，甘油三酯為11.73 mmol/L。

遺傳學(xué)檢查：經(jīng)患兒家屬同意，采集患兒及其父母外周血各2 mL 送至北京邁基諾公司進(jìn)行全外顯子測(cè)序，結(jié)果顯示存在GK 基因（NM_000167）13 號(hào)外顯子c.968C＞A（p.A323D）半合子變異（圖1）。根據(jù)ACMG 序列變異解讀標(biāo)準(zhǔn)與指南，對(duì)該變異進(jìn)行分析：①正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)中的頻率為0（PM2），為低頻變異；②生物信息學(xué)蛋白功能預(yù)測(cè)軟件SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、GERP++、REVEL預(yù)測(cè)結(jié)果均為有害（PP3）；③文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)該位點(diǎn)的相關(guān)報(bào)道，ClinVar 數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)該位點(diǎn)的致病性分析結(jié)果；④經(jīng)家系驗(yàn)證分析，其父該位點(diǎn)無(wú)變異，其母該位點(diǎn)存在雜合變異。GK 基因c.968C＞A（p.A323D）評(píng)級(jí)描述為PM2+PP3，初步判定為臨床意義未明。

2 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

以“甘油激酶缺乏癥”“GKD”“Isolated glycerol kinase deficiency”為檢索詞，通過(guò)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn) 方 數(shù) 據(jù) 知 識(shí) 服 務(wù) 平 臺(tái)、PubMed 和HGMD 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，未檢索出單純型GKD 相關(guān)的中文文獻(xiàn)，檢索到20 余篇與單純型GKD 相關(guān)的外文文獻(xiàn)［1-21］，其中詳細(xì)報(bào)道的有93 例，包括本例共94 例。94 例患者中，男93 例、女1 例，青少年型30例、成年型64 例。青少年型患者首次發(fā)病年齡多在0～7 歲，臨床表現(xiàn)為酮癥酸中毒17 例，嘔吐14 例，嗜睡或昏迷12 例，痙攣9 例，發(fā)作性低血糖6 例，智力遲鈍7例，運(yùn)動(dòng)遲緩5例；此外，較少見的臨床癥狀包括電解質(zhì)紊亂1例、血液疾病1例、生長(zhǎng)緩慢1例、肌張力減退3 例、骨質(zhì)疏松1 例、外生殖器發(fā)育異常1 例、視力異常（斜視或近視）4 例、低眼壓1 例、面部畸形2 例。成年型患者大多數(shù)無(wú)臨床癥狀，少數(shù)合并葡萄糖耐量受損（7例）、胰島素抵抗（7例）和肌酸激酶升高（1例）。

圖1 單純型GKD患兒及其父母GK基因13號(hào)外顯子測(cè)序圖

檢索PubMed 及HGMD 數(shù) 據(jù) 庫(kù)，截至2020 年5月HGMD 數(shù)據(jù)庫(kù)共收錄GK 基因致病變異34 個(gè)，包括本例共35 個(gè)。其中錯(cuò)義變異18 個(gè)、無(wú)義變異3個(gè)、剪接位點(diǎn)變異7 個(gè)、移碼變異7 個(gè)。青少年型和成年型均以錯(cuò)義突變多見，其中c.862A＞G（N288D）在6個(gè)不相關(guān)患者中被報(bào)道，無(wú)明顯變異熱點(diǎn)。

3 討論

人類至少有6 個(gè)GK 基因位點(diǎn)，其中X 染色體上有2 個(gè)位點(diǎn)（Xp21.3 和Xq22-q23）。涉及GKD 的基因位點(diǎn)通過(guò)來(lái)自具有連續(xù)基因綜合征（復(fù)雜型GKD）個(gè)體的染色體斷裂點(diǎn)定位到Xp21［1］。Xp21染色體上GK基因有20個(gè)外顯子，合成的GK主要參與機(jī)體內(nèi)甘油代謝，并影響糖異生。單純型GKD 是由于Xp21 區(qū)域中的GK 基因變異引起GK 活性降低引起代謝異常，臨床表現(xiàn)不一，個(gè)體差異較大。

單純型GKD 分為青少年型和成年型。青少年型又稱為癥狀型，患兒癥狀出現(xiàn)早，大多在0～7 歲發(fā)病。從無(wú)癥狀到發(fā)作的Reye 樣綜合征，通常表現(xiàn)出代謝和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，出現(xiàn)嘔吐、酸中毒或低血糖，可能進(jìn)展為嗜睡和昏迷，常在運(yùn)動(dòng)、進(jìn)食差、感染或伴隨其他嚴(yán)重疾病時(shí)發(fā)作。部分患兒存在智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，少數(shù)患兒會(huì)出現(xiàn)肌張力降低、外生殖器發(fā)育異常、斜視和面部畸形等［2］。本例患兒宮內(nèi)發(fā)育正常，既往未出現(xiàn)類似臨床表現(xiàn)，本次發(fā)病表現(xiàn)為感染后出現(xiàn)嘔吐、低血糖、酮癥酸中毒及昏迷，符合青少年型GKD 臨床表現(xiàn)。成年型又稱為良性型，一般沒(méi)有明顯癥狀和體征。由于目前幾乎所有臨床實(shí)驗(yàn)室是通過(guò)檢查甘油的方法來(lái)測(cè)定甘油三酯，因此多數(shù)患者于常規(guī)檢查偶然發(fā)現(xiàn)高甘油三酯血癥。成年型GKD 患者可伴有輕到中度的葡萄糖耐量損害、胰島素抵抗，甚至可發(fā)展成2 型糖尿病。部分患者在兒童期會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀，其表現(xiàn)同青少年型一樣，易出現(xiàn)低血糖、酮癥酸中毒，嚴(yán)重時(shí)也可出現(xiàn)意識(shí)障礙，攝入葡萄糖后癥狀可迅速緩解。適當(dāng)?shù)纳罘绞礁深A(yù)可使患者成年后不再出現(xiàn)類似癥狀，對(duì)饑餓和運(yùn)動(dòng)的耐受力增加，但血清和尿中甘油水平仍高，饑餓狀態(tài)下會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀的血酮體升高［3］。青少年型和成年型之間存在交叉分類，兩種類型均含有兒童患者，部分成年型患者可在兒童時(shí)出現(xiàn)臨床癥狀。

高甘油三酯血癥和甘油尿癥為GKD 的病理特征，降脂藥物及調(diào)整飲食均不能改善患者的高甘油三酯血癥［4］。統(tǒng)計(jì)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，青少年型患者血清甘油、尿甘油水平分別為2.1～12.0、31.0～280.0 mmol/L，而成年型患者分別為4.1～10.0、23.0～523.0 mmol/L。本例患兒多次檢測(cè)出血甘油三酯水平升高，提示患兒血甘油處于持續(xù)高水平?；純喊l(fā)病期間出現(xiàn)肌酸激酶升高，復(fù)查已降至正常，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)有3 例患兒出現(xiàn)肌張力減低，綜合考慮不能完全排除肌酸激酶升高與GKD 的關(guān)聯(lián)性。因病例失訪，未能進(jìn)一步監(jiān)測(cè)尿甘油水平。由于甘油尿波動(dòng)范圍較大，雜合子攜帶者和其他疾病也可存在血清甘油升高，二者不能作為確診充分依據(jù)，需要進(jìn)一步進(jìn)行基因檢測(cè)。GKD 患者也會(huì)出現(xiàn)GK 活性明顯下降，統(tǒng)計(jì)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，青少年型患者GK活性為0～46%，成年型患者為0.01～38.60%，兩種類型患者的GK 活性無(wú)明顯差異［1-2］，提示GK 活性的改變與臨床表現(xiàn)之間無(wú)密切相關(guān)性。

單純型GKD 的表型與基因型關(guān)系目前仍不清楚。相同變異情況的個(gè)體之間臨床表現(xiàn)不同；同一GK 變異基因的單純型GKD 家族成員之間也存在臨床異質(zhì)性［5］。從無(wú)癥狀高甘油三酯血癥到嚴(yán)重的代謝危機(jī)或精神運(yùn)動(dòng)遲緩均可出現(xiàn)，并可伴有不同程度的葡萄糖耐量損害和血清游離脂肪酸不同程度升高。家族中GK 變異基因女性攜帶者也可表現(xiàn)出假性高甘油三酯血癥，血漿甘油水平小幅度升高［6］。目前認(rèn)為，基因型和表型之間不存在相關(guān)性。對(duì)多次報(bào)道的N288D 變異患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)大部分患者合并胰島素抵抗或糖耐量異常，提出甘油代謝與糖耐量水平可能存在基因關(guān)系［6］，這種突變與糖耐量受損和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，可能為GKD 表型的一部分。少數(shù)患者基因分析未發(fā)現(xiàn)典型變異，可能為內(nèi)含子變異［7］。目前已發(fā)現(xiàn)一個(gè)GK 基因多態(tài)性位點(diǎn)［5］?；虻亩鄳B(tài)性、基因不確定區(qū)、轉(zhuǎn)錄本的剪切情況、修飾基因、RNA 和蛋白質(zhì)修飾物及一些環(huán)境因素可能導(dǎo)致表型的變異［1，6，8-9］。本例患者為Xp21染色體上GK 基因13 號(hào)外顯子錯(cuò)義突變，該新發(fā)突變經(jīng)ACMG序列變異解讀標(biāo)準(zhǔn)與指南判定為臨床意義未明，但各生物學(xué)蛋白功能軟件預(yù)測(cè)均為有害，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)以及持續(xù)高甘油三酯血癥，基本符合青少年型GKD。

目前對(duì)于GKD 尚無(wú)根治性治療，以對(duì)癥治療為主，采取低脂飲食和慢性低血糖管理。酮癥是GKD患兒發(fā)作時(shí)最早的標(biāo)志，尿酮體可作為家庭監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。單純型GKD 相對(duì)復(fù)雜型GKD 臨床癥狀較輕，預(yù)后較好。但在代謝應(yīng)激下單純型GKD 也可能引發(fā)嚴(yán)重的代謝紊亂，明確診斷使患者能在飲食和生活方式上得到更合理的指導(dǎo)，預(yù)防機(jī)體代謝紊亂，減少對(duì)假性甘油三酯血癥的不必要治療。這也利于產(chǎn)前遺傳病咨詢、新生兒的患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及家族中兄弟姐妹的診斷。

綜上所述，GK 基因突變導(dǎo)致的單純型GKD 主要臨床表現(xiàn)為嘔吐、酮癥酸中毒、意識(shí)障礙及發(fā)作性低血糖，部分患者無(wú)癥狀和體征，僅有高甘油三酯血癥。家族中患者癥狀不一，基因型和表型之間無(wú)明顯相關(guān)性，多因素導(dǎo)致表型的變異。該病無(wú)根治性治療，主要進(jìn)行低脂飲食及低血糖管理。由于無(wú)癥狀病例的存在以及血脂檢測(cè)技術(shù)的弊端，很難估計(jì)單純型GKD的流行程度。