復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝炎伴膽汁淤積患者療效研究*

蔡 宇，王孟春，邱新平，張寧寧，劉麗莉，吳 博，楊 奇

酒精性肝病(ALD)為長期攝入過量乙醇后，乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛等直接結(jié)合肝臟細胞膜上蛋白質(zhì)或加重肝內(nèi)缺氧使得肝細胞受損而產(chǎn)生的疾病[1-2]。ALD患者多合并肝細胞膜酶水平及活性的異常，使得肝臟無法正常分泌膽汁，最終導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生[3]。治療ALD伴膽汁淤積以降黃和護肝為主。丁二磺酸腺苷蛋氨酸可作為甲基供體和生理性巰基化合物前體，參與多種生化反應(yīng)，能夠改善細胞膜流動性，降低酒精對肝臟的損傷，并促進肝細胞再生，減輕膽汁淤積[3]。復(fù)方甘草酸苷主要有效成分為甘草酸苷、半胱氨酸和甘氨酸。研究[4]顯示復(fù)方甘草酸苷可抑制花生四烯酸代謝酶活化，減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮護肝作用。本研究應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝炎(alcoholic hepatitis， AH)伴膽汁淤積患者，觀察了療效及患者血清可溶性血管粘附分子 1(soluble vascular adhesion molecule 1，sVCAM 1)、磷脂轉(zhuǎn)運蛋白(phospholipid transporter，PLTP)和氧化應(yīng)激指標的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年5月～2019年7月遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團阜新礦總醫(yī)院消化內(nèi)科收治的AH伴膽汁淤積患者114例，男80例，女34例；年齡37～66歲，平均年齡為(54.6±5.9)歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為22.7～28.1 kg/m2，平均為(24.2±2.3)kg/m2；病程1～7年，平均為(3.5±0.62)年。符合《酒精性肝病診療指南》[5]的診斷標準，且符合《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(2015年)》[6]中膽汁淤積的診斷標準。排除標準：①伴化膿性膽管炎、中毒性、病毒性、寄生蟲病性、自身免疫性或藥物性肝臟疾??；②既往有肝臟手術(shù)史；③有精神病史或罹患精神病患者；④合并難以控制的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，心肺功能、凝血功能異常，具有血液系統(tǒng)疾病者；⑤伴有嚴重的感染、營養(yǎng)不良等導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能不全者；⑥對復(fù)方甘草酸苷或/和丁二磺酸腺苷蛋氨酸過敏。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組57例和對照組57例，兩組性別、年齡、BMI、病程和病情等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已經(jīng)獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 囑所有患者禁酒戒煙。在對照組，給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20103110)1.0 加入5%葡萄糖溶液250毫升中靜脈滴注，1次/d；在觀察組，在對照組治療的基礎(chǔ)上，給予復(fù)方甘草酸苷(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20080539)120 mg加入5%葡萄糖溶液250毫升中靜脈滴注，1 次/d。兩組均持續(xù)治療4 w。

1.3 檢測指標 使用日立全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用ELISA法檢測血清sVCAM 1和PLTP水平(江萊生物科技有限公司)；采用硫代巴比妥酸法檢測血清丙二醛(malondialdehyde, MDA，南京邁博生物科技有限公司)；采用比色法檢測血清谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GST-Px)水平(Zymed Laboratories)；采用鄰苯三酚法檢測血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標比較 在治療結(jié)束時，觀察組肝功能指標水平均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標比較

2.2 兩組血清sVCAM 1和PLTP水平比較 治療后，觀察組血清sVCAM 1和PLTP水平均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組氧化應(yīng)激指標比較 治療后，觀察組血清MDA水平顯著低于，而血清GST-Px和SOD水平均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表2 兩組治療前血清sVCAM 1、PLTP水平比較

表3 兩組血清氧化應(yīng)激指標比較

2.4 兩組不良反應(yīng)情況 在治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)惡心嘔吐、胃腸不適、乏力、焦慮或頭痛等不良反應(yīng)。

3 討論

酒精依賴已經(jīng)成為世界性公共衛(wèi)生問題。隨之而來的酒精性肝病的發(fā)病率也呈上升趨勢[7，8]。酒精性肝病伴膽汁淤積的發(fā)病機制尚未明確，但研究[9]顯示其與酒精性肝病患者炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝細胞損傷、膽汁分泌異常等密切相關(guān)。丁二磺酸腺苷蛋氨酸可增加肝細胞鈉鉀泵的活性，提高促進膽汁分泌和運轉(zhuǎn)，防止肝內(nèi)膽汁淤積，但單獨使用對酒精性肝病伴膽汁淤積患者機體異常免疫功能可能改善不足[10]。甘草制劑具有強大的護肝作用，復(fù)方甘草酸苷為甘草提取物復(fù)合劑。研究[11，12]顯示其具有糖皮質(zhì)激素樣作用，可抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)和促進肝細胞增殖的作用。故本研究聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷和丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝炎伴膽汁淤積患者，發(fā)現(xiàn)其對患者各項指標均有改善作用。

既往研究[13]顯示乙醇在機體內(nèi)主要由肝臟代謝，在這個過程中可產(chǎn)生大量的活性氧以及活性氮自由基。酒精性肝病患者乙醇攝入量長期超過機體的清除能力，可加重肝臟氧化應(yīng)激損傷，乙醇氧化后的乙醛還能夠破壞肝細胞的微管結(jié)構(gòu)，造成微管功能障礙，影響膽汁分泌[14]。因此，氧化應(yīng)激在酒精性肝病的疾病進展方面具有重要的意義。本研究在治療后，觀察組血清MDA水平顯著低于對照組，而血清GST-Px和SOD水平均顯著高于對照組，說明觀察組氧化應(yīng)激水平被顯著抑制。丁二磺酸腺苷蛋氨酸為谷胱甘肽、?；撬岬瓤寡趸镔|(zhì)的前體。研究[15]表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸可通過轉(zhuǎn)硫基作用合成抗氧化物質(zhì)，結(jié)合活性氧和活性氮自由基。復(fù)方甘草酸苷中的半胱氨酸和甘氨酸均為內(nèi)源性抗氧化劑，可直接參與SOD的合成，提高GST-Px水平，維持酒精性肝病伴膽汁淤積患者肝臟氧化與抗氧化系統(tǒng)的動態(tài)平衡。此外，復(fù)方甘草酸苷還可抑制肝臟內(nèi)醛固酮的活性，減緩類固醇的代謝，從而避免肝臟脂質(zhì)過氧化，抑制脂質(zhì)過氧化物MDA的生成[16]。

研究[17]顯示慢性肝病和肝癌患者血清sVCAM-1水平較健康人群顯著增高，且其血清水平與患者病情的進展密切相關(guān)，提示 sVCAM-1可能參與了肝臟的損傷進程。90%以上的嗜酒者可發(fā)展為脂肪肝。酒精性肝病患者多合并肝臟脂質(zhì)代謝紊亂，而PLTP可特異性地介導(dǎo)血漿脂蛋白間磷脂的轉(zhuǎn)運和交換，在脂質(zhì)代謝紊亂疾病中合成增加[18]。本研究結(jié)果顯示治療后，觀察組sVCAM 1和PLTP水平均顯著低于對照組。丁二磺酸腺苷蛋氨酸可通過促進質(zhì)膜磷脂甲基化，從而改善肝臟細胞膜的流動性，并合成解毒過程中所需硫化物，緩解酒精性肝病伴膽汁淤積患者酒精和膽酸對肝臟細胞的損害[19]。復(fù)方甘草酸苷可進一步抑制花生四烯酸的代謝，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，對T淋巴細胞亦具有一定的調(diào)節(jié)作用，可減輕肝臟自身免疫損傷[20]，從而抑制機體炎癥反應(yīng)對sVCAM-1的合成和釋放的刺激作用。復(fù)方甘草酸苷中的甘草酸苷、半胱氨酸和甘氨酸還可提高肝細胞內(nèi)蛋白酶活性，改善肝細胞線粒體功能，促進肝細胞對氧的利用，進而促進肝細胞中甘油三酯的代謝[21]，抑制PLTP的分泌。此外，半胱氨酸和甘氨酸還具有提高肝臟內(nèi)的磷脂代謝、解毒和抗變態(tài)反應(yīng)的作用，促進肝細胞再生，避免肝細胞DNA修復(fù)代謝異常，抑制肝纖維化進展[21]。因此，觀察組肝功能指標改善情況顯著優(yōu)于對照組。

綜上所述，應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝炎伴膽汁淤積患者可降低血清sVCAM 1和PLTP水平，改善肝功能，抑制機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，療效確切。