新型尿路感染標(biāo)志物在臨床上的應(yīng)用及前景

陳鍶琦 周參新

[摘要] 尿路感染（UTI）是一種多由單一細菌侵入尿路上皮所致的臨床常見疾病，可伴有尿頻尿急，也可表現(xiàn)為無癥狀性菌尿和（或）膿尿等。成年男女發(fā)病比率約為1：9。有報道稱至少20%女性曾患UTI，尤其在性生活活躍期及絕經(jīng)后多見。近年來由于導(dǎo)管技術(shù)日漸成熟，患病人群分布逐漸呈現(xiàn)年輕化態(tài)勢。目前診斷尿路感染金標(biāo)準(zhǔn)仍然是清潔中段尿培養(yǎng)，但因培養(yǎng)周期問題往往導(dǎo)致結(jié)果滯后于診療。所以，探索出一系列兼具診斷敏感性和特異性的生物標(biāo)志物格外重要。本文就“New biomarker”“UTI”為關(guān)鍵詞搜索Pubmed及中國知網(wǎng)近10年相關(guān)文獻，評價了以下幾種有前景的新型標(biāo)志物。

[關(guān)鍵詞] 尿路感染;生物標(biāo)志物;尿液;血液;磁共振成像

[中圖分類號] R691.3? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）35-0187-06

Clinical applications and prospects in new markers of urinary tract infection

CHEN Siqi1，2? ?ZHOU Canxin1，2

1.Ningbo University School of Medicine，Ningbo? 315211，China;2.Nephrology Department， the Affiliated People′s Hospital of Ningbo University，Ningbo? ?315040，China

[Abstract] Urinary tract infection（UTI） is a common clinical disease caused by the invasion of a single bacterium into the epithelium of the urinary tract，accompanied by urinary frequency and urgency，or asymptomatic bacteriuria and/or pyuria. The incidence ratio of adult male to female is approximately 1：9. It has been reported that at least 20% of women have had UTIs，especially during the sexually active period and after menopause. In recent years，the distribution of the affected population is gradually becoming younger due to the increasing maturity of catheterization technology. The gold standard for the diagnosis of urinary tract infection is still midstream clean-catch urine culture，but the culture cycle issues often cause results to lag behind the treatment. Therefore，it is particularly important to explore a series of biomarkers with both diagnostic sensitivity and specificity. In this paper，relevant literatures in PubMed and CNKI in the past 10 years for“new biomarker”and“UTI”as key words are searched，and the following promising new markers are evaluated.

[Key words] Urinary tract infection;Biomarker;Urine;Blood;Magnetic resonance imaging

尿路感染（Urinary tract infection，UTI）是一種臨床常見疾病，尤其在長期臥床、留置導(dǎo)尿管及泌尿道器械操作后人群中高發(fā)，其發(fā)病率與年齡、性別密切相關(guān)。有數(shù)據(jù)表明，膀胱炎發(fā)病率約為5例/1000人，患者多因膀胱刺激癥狀就診，也可表現(xiàn)為無癥狀性菌尿和（或）膿尿等。目前診斷尿路感染金標(biāo)準(zhǔn)[1]是清潔中段尿培養(yǎng)，但周期長且費時的缺點限制其使用。所以，探索出一系列兼具診斷敏感性和特異性的生物標(biāo)志物格外重要，研究表明降鈣素原聯(lián)合C-反應(yīng)蛋白作為診斷尿路感染的價值不低于傳統(tǒng)金標(biāo)準(zhǔn)，但在鑒別上、下尿路感染及提示致病菌種類等方面其應(yīng)用價值有限。本文就以下幾種有前景的新型尿路感染標(biāo)志物進行評價。

1 抗菌肽：人抗微生物肽-37（Human antimicrobial peptide LL-37，LL-37）和β防御素（Human β-defensin，hβD）

抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs）[2-3]是機體針對病原體先天免疫防御的第一線。原核細胞中至少存在兩類天然抗菌肽：防御素（α、β和γ）和cathelicidin，后者在人體中僅發(fā)現(xiàn)一種，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物經(jīng)修飾后稱為人抗微生物肽-37，可有效殺滅包括細菌、真菌、病毒和寄生蟲在內(nèi)的病原體。研究發(fā)現(xiàn)，UTI患者LL-37水平顯著增加，且升高程度與尿路感染嚴(yán)重程度相關(guān)。LL-37在最低抑菌濃度時可影響多種耐藥菌株生物膜形成，在真菌中可優(yōu)先與甘露聚糖結(jié)合，或通過提高與幾丁質(zhì)或殼多糖的結(jié)合能力發(fā)揮抑制黏附作用。骨生成素（Ceragenins，CSA）是內(nèi)源性AMP合成模擬物，可刺激機體局部產(chǎn)生LL-37并增強其活性。AMP和CSA誘導(dǎo)的細菌殺滅速度很快，其毒性小、不易產(chǎn)生耐藥性及制藥成本低的優(yōu)點使得CSA公認為一種新型有效抗生素。Wnorowska等[4]證實LL-37（在尿液感染部位的濃度增加）與CSA-13結(jié)合時對大腸桿菌殺菌作用增強。

但近年有研究發(fā)現(xiàn)，在β族溶血性鏈球菌（Beta hemolytic streptococci，GBS）所致尿路感染中尿LL-37抗菌活性下降，隨后在動物試驗中發(fā)現(xiàn)，UTI模型中Camp-/-小鼠膀胱顯示更低的GBS菌落負荷，糖尿病模型小鼠中也觀察到cathelicidin難以消除GBS感染[5-6]，并在排除細菌耐藥的情況下仍得到一致的結(jié)果，這似乎提示LL-37可能作為一項鏈球菌性尿路感染易感因素。

hβD作為AMPs的一員，與LL-37一樣也對大腸桿菌具有殺滅作用，在腎盂腎炎、膀胱炎中均可上調(diào)產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏hβD-1小鼠發(fā)生尿路感染機會高達30%，經(jīng)尿道向Defb1-/-和野生型C57BL/6小鼠接種UPEC后，在各個時間點兩組小鼠腎臟和膀胱細菌負荷未見明顯差異，但野生型小鼠膀胱Defb1-mRNA在感染后2 h就下降，到6 h即達最低點。RT-PCR分析鑒定表明，鼠膀胱和輸尿管中Defb3和Defb14 mRNA表達升高（分別編碼hβD-3和hβD-14蛋白）。因此，盡管缺乏hβD-1不會改變體內(nèi)膀胱UPEC的負擔(dān)，但hβD-3和hβD-14蛋白可作為提示下泌尿道黏膜免疫的潛在標(biāo)志物。

黏膜免疫系統(tǒng)是外界物質(zhì)和體內(nèi)環(huán)境之間一道有力的“屏障”，可通過產(chǎn)生分泌型抗體發(fā)揮“哨兵”作用，其中占比最高的sIgA可結(jié)合微生物并激活自身多樣化、中和毒素、促進抗原呈遞、阻止病原菌定居和滲透等保護機體[7]。研究表明，尿路感染患者血清sIgA水平明顯高于健康人，而且血清IgA水平降低是兒童復(fù)發(fā)性尿路感染的危險因素[8]之一，但近年來發(fā)現(xiàn)sIgA過量可與致病菌相互作用損害機體。有研究認為復(fù)發(fā)性UTI（Recurrent urinary tract infections，RUTIs）可能與sIgA排泄不良有關(guān)，大腸桿菌可通過獲得ESIB抗原降低包括絲裂原激活激酶在內(nèi)的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的磷酸化狀態(tài)阻礙sIgA介導(dǎo)的信號事件，最終發(fā)生免疫逃避[9]。

缺氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）在缺氧時可易位至細胞核并激活多個基因靶點的表達，可有效改善慢性腎臟病患者腎性貧血情況。目前有研究認為，低氧和先天性免疫相關(guān)，HIF-1α被認為在此過程中發(fā)揮核心作用，這一點也在HIF-1α靶向缺失的小鼠模型中得到驗證，實驗證明這些小鼠更容易受到細菌感染，且抗菌肽（AMP）和一氧化氮（NO）的產(chǎn)生減少，殺菌能力降低，在腎小管酸中毒時可刺激腎小管表達HIF依賴性抗菌肽（hβD和RNase 4等）。有報道稱與同齡人相比，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）患兒夜間遺尿（Nocturnal enuresis，NE）的風(fēng)險有所增加。目前認為可能與睡眠障礙、膀胱不穩(wěn)定、逼尿肌過度活動、夜間多尿、內(nèi)分泌和代謝障礙以及炎癥有關(guān)。

2 中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）

NGAL是中性粒細胞激活后產(chǎn)生的一類急性期小分子分泌蛋白[10]，可通過阻斷G-菌細菌壁上的鐵載體發(fā)揮直接抑菌作用。在急性腎盂腎炎小鼠模型中可觀察到尿NGAL水平升高。有研究發(fā)現(xiàn)，在嬰幼兒上尿路感染（Upper urinary tract infection，U-UTI）尿NGAL水平更高。值得注意的是，由于尿布包裹及免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟等因素，尿路感染更易在這一人群中復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)性尿路感染（Recurrent urnary tract incetion，rUTI）易導(dǎo)致腎臟瘢痕形成，且女嬰發(fā)生這一后遺癥的風(fēng)險更高。有研究提示，rUTI患兒NGAL可能低于非復(fù)發(fā)性UTI（Non recurrent urnary tract incetion，non-rUTI）患兒[11]。有研究比較尿NGAL、CRP和WBC在確診或疑診UTI患兒診斷中發(fā)現(xiàn)，尿NGAL比血清CRP和WBC計數(shù)對鑒定和評估高熱兒尿路感染更有用。一項薈萃分析[12]表明，在最佳臨界點（30.0～39.9 ng/mL），兒童和青少年尿液和血清NGAL曲線下診斷尿路感染的面積分別為0.95和0.83，在這些臨界點，尿NGAL診斷敏感性89%、特異性89%和診斷比值比67，相比于血清NGAL診斷敏感性85%、特異性81%和診斷比值比9.53，表明對于兒童和青少年尿路感染檢測，尿NGAL診斷價值較高[13]，且相較于血NGAL價值更高。NGAL分泌在年齡和性別上差異較小，而且獨立于腎小球濾過，雖然其在上、下尿路感染中差異不明顯，但作為診斷兒童和成人UTI生物標(biāo)志物是可行的[14-15]。

令人擔(dān)憂的是，NGAL可抑制促紅細胞生成素（Erythropoiesis，EPO）生成導(dǎo)致貧血，發(fā)熱UTI患兒尿NGAL升高與貧血及腎臟瘢痕形成有關(guān)[12];此外，即使細菌清除后，UTI患者尿NGAL水平仍高于健康人，且呈持續(xù)升高趨勢。NGAL作為尿路感染診斷標(biāo)志物，同時也提示貧血及腎臟瘢痕存在可能性，對于尿路感染后遺留腎臟瘢痕。來自日本的一項研究通過回顧性研究比較血清可溶性ST2（Serum soluble ST2）在有瘢痕和無瘢痕形成UTI患兒中的差異，發(fā)現(xiàn)瘢痕組血清可溶性ST2水平顯著高于非瘢痕組，靈敏度和特異度分別為92.9%和64.3%。

兒童rUTI多與輸尿管狹窄、膀胱輸尿管反流（Vesicoureteral reflux，VUR）相關(guān)，磁共振顯像（Magnetic resonance imaging，MRI）不受腸道積氣影響，尤其在妊娠及造影劑過敏患者中更適用。無論是否使用造影劑，MRI均可用于診斷慢性UTI[16]，通過彌散加權(quán)成像（Diffusion-weighted imaging，DWI）顯示的ADC（Apparent diffusion coefficient）值可初步確定急性腎盂腎炎累及范圍（炎癥區(qū)域的ADC值低于正常區(qū)域），在腎臟瘢痕診斷，尤其在兒童rUTI或VUR所致慢性腎盂腎炎中有特征性影像改變。研究表明VUR患兒中Tc-DMSA閃爍顯像（Tc-99m dimercaptosuccinic acid，Tc-DMSA）和未增強MRU的腎臟瘢痕檢出率分別為32.4%和25.9%，在VUR患兒中，MRU在檢測腎瘢痕中的敏感性和特異性分別為80.0%和82.6%。不可逆電穿孔[17]（Irreversible electroporation，IRE）技術(shù)可利用微秒長的電脈沖改變膜通透性從而殺死細胞，卻不影響周圍的細胞外結(jié)構(gòu)，成功誘導(dǎo)腎臟瘢痕大鼠的尿路梗阻，最終通過病理及增強MRI檢查發(fā)現(xiàn)施行IRE后2～10 d，腎臟增大并伴有進行性腎臟擴張和腎積水，病理提示瘢痕形成，這也為后續(xù)建立無創(chuàng)腎臟纖維化動物模型提供了新思路。

3 白介素（Interleukin，IL）家族

IL-8作為早期分泌的一類炎癥因子在UTI患兒中IL-8水平顯著升高，初發(fā)者明顯高于復(fù)發(fā)者。IL-6可以通過激活STAT3轉(zhuǎn)錄因子，以Toll樣受體4依賴的方式激活抗菌肽轉(zhuǎn)錄，從而對抗UTI，在C3H/HeOuJ小鼠中，由于慢性消耗IL-6可導(dǎo)致腎臟細菌負荷增加乃至嚴(yán)重的腎盂腎炎。研究發(fā)現(xiàn)，UTI患者IL-6和IL-8水平升高，但對于區(qū)分急性腎盂腎炎和膀胱炎價值有限。

IL-17A與急、慢性細菌感染及炎癥介導(dǎo)疾病有關(guān)，且介導(dǎo)對泌尿系統(tǒng)致病性大腸桿菌（Uropathogenic Escherichia coli，UPEC）的先天防御，在小鼠UTI中，γδT細胞可通過釋放IL-17A有效控制UPEC，IL17A-/-小鼠腎臟細菌負擔(dān)高于野生型小鼠，在成人急性UTI中也發(fā)現(xiàn)尿IL-17A水平升高。

有研究發(fā)現(xiàn)，相較于非念珠菌組，念珠菌患者尿液IL-17和IL-22水平顯著升高，且IL-17水平升高與念珠菌有顯著相關(guān)性。目前尚不清楚為何某些個體易發(fā)展為慢性尿路感染，除去不規(guī)律治療、耐藥菌株等因素外，臨床經(jīng)驗證明男性尿路感染病程更為持久，在使用相同抗生素治療下，男性患者往往需要更長的用藥時間，這些證據(jù)似乎提示性別因素可影響尿路感染病程及轉(zhuǎn)歸。通過建立大腸桿菌感染經(jīng)尿道感染C57BL/6J小鼠UTI模型后發(fā)現(xiàn)，雄性小鼠和外源性注射雄激素雌性小鼠感染趨向慢性化，而雌性小鼠雖在感染早期即表現(xiàn)出IL-17水平升高，但更早出現(xiàn)尿液中細菌負荷下降的現(xiàn)象，提示具有更強的先天免疫反應(yīng)，另外，使用α-IL-17抗體中和IL-17作用后顯示，細菌清除能力降低，IL-17也可能在膀胱內(nèi)驅(qū)動促溶性Ⅱ型免疫啟動，從而啟動下列炎癥細胞因子促進細菌清除[18]。

4 表達在髓細胞表面的觸發(fā)受體1（Triggering receptor expressed on myeloid cells，TREM-1）

TREM-1由細菌入侵激活漿細胞分泌而來，是一類30 kD的小分子，其在UTI患者中表達水平較高，以60 ng/mL臨界點診斷敏感性及特異性分別為96%和89%[19]。在急性腎盂腎炎患者中，血清TREM-1水平高于下尿路感染和對照組。在另一項評估血清TREM-1水平對可疑UTI以及上、下UTI試驗[20]表明，UTI患者中血清TREM-1高于健康對照組，以111.5 pg/mL為臨界點，其靈敏度為83.3%，特異度為60.0%，在上、下尿路感染之間無顯著差異。這表明TREM-1可作為尿路感染早期診斷，或高度懷疑尿路感染但尿培養(yǎng)陰性的標(biāo)志物，實際上TREM-1較高滴度可能有助于區(qū)分上、下尿路感染，但有賴于引入其他有價值的標(biāo)志物互相輔助。

5 腎上腺髓質(zhì)素原中段肽（Mid-regional Proadrenomedullin，MR-proADM）

腎上腺髓質(zhì)素原中段肽由位于11號染色體上ADM基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物——腎上腺髓質(zhì)素原前體（Pre-pro-adrenomedullin，preproADM）加工后衍生而來。據(jù)報道MR-proADM在膿毒癥、慢性腎臟疾病、肺炎、肝硬化和腹水患者等中水平升高，并可作為五種不同衰竭（呼吸、凝血、心血管、神經(jīng)和腎功能衰竭）的獨立預(yù)測因子[21]，一項前瞻性觀察研究將MR-proADM、PCT、CRP與乳酸鹽結(jié)合及臨床評分[順序器官衰竭評估（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）、國家早期預(yù)警評分（National Early Warning Score，NEWS）和快速SOFA（Quick SOFA）]評估急診科內(nèi)可疑感染、抗生素給藥延遲及可能需要轉(zhuǎn)入ICU的人群，結(jié)果提示MR-proADM水平與之正相關(guān)，表明MR-proADM可作為急診分流及快速使用抗生素的依據(jù)之一。另有研究表明，MR-proADM水平雖與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但與預(yù)測治療后病情轉(zhuǎn)歸結(jié)果并不相關(guān)[22]。目前MR-proADM多在預(yù)測尿路感染疾病嚴(yán)重程度發(fā)揮作用，能否準(zhǔn)確辨別尿路感染的存在并預(yù)測其轉(zhuǎn)歸證據(jù)不足，但可喜的是作為一項穩(wěn)定的分子，在快速甄別是否需要住院治療及是否使用“重拳出擊”治療上其功不可沒。

6 YKL-40[Tyrosine（Y），lysine（K），and leucine（L），分子量為40 kDa]

YKL-40因N端頭三個氨基酸為酪氨酸（Y）、賴氨酸（K）和亮氨酸（L）以及分子量（40 kDa）得名，又稱軟骨糖蛋白39（Cartilage glycoprotein-39）或幾丁質(zhì)酶3樣1（Chitinase-3-like-1，CHI3L1），可調(diào)節(jié)細胞凋亡、焦磷酸化、炎癥小體活化、Th1/Th2炎癥平衡、M2巨噬細胞分化[23]、ECM調(diào)節(jié)和實質(zhì)瘢痕形成[24]。在多種感染性疾病中觀察到血清YKL-40水平上升，YKL-40或可預(yù)測健康人群未來發(fā)生感染性疾病可能性[25]，在這些YKL-40水平升高的人群中，前10%人群傳染病相對危險度甚至可與糖尿病這一重要危險因素相比較。Kim等[26]將125.53 pg/mL作為臨界點，發(fā)現(xiàn)UTI組患兒尿YKL-40/Cr高于對照組（ROCAUC=0.88），提示尿YKL-40作為診斷尿路感染是比較良好的指標(biāo)，尤其是在有膿尿但亞硝酸鹽試驗為陰性或上述指標(biāo)均為陰性的情況下。目前多在嬰幼兒尿路感染中評價YKL-40診斷價值，可以考慮將尿YKL-40作為診斷選擇。

7 真菌性尿路感染標(biāo)志物

真菌性尿路感染發(fā)生率在長期應(yīng)用抗生素、免疫缺陷、腎移植、留置尿管等患者中居高不下。腎臟真菌感染在MRI上通常表現(xiàn)為實質(zhì)性微膿腫（T2-WI信號高強度），可合并或不合并腎積水。真菌球可表現(xiàn)為集合系統(tǒng)內(nèi)一不強化的軟組織影，通常在T1-WI上等強度，在T2-WI上高強度。研究發(fā)現(xiàn)，尿沉渣檢查中的酵母菌可能反映侵襲性真菌感染，找到白細胞、鱗狀上皮細胞和管型等對診斷具有指向意義。Cho等[27]評估了5個不同尿液分析自動化系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，通過流式細胞儀和數(shù)字圖像方法分別鑒定酵母的靈敏度（44.4% vs. 58.3%）和特異性（97.1% vs. 95.7%），說明通過尿液沉渣分析并結(jié)合自動化數(shù)字技術(shù)，可提高其診斷效率及準(zhǔn)確性。缺乏Tamm-Horsfall蛋白（Tamm-Horsfall protenin，THP）小鼠更易患白色念珠菌性UTI，THP可通過依賴于凝集素樣序列3（Agglutinin-Like Sequence，Als3）蛋白介導(dǎo)的糖基化特異性結(jié)合白色念珠菌從而阻止其與膀胱上皮細胞的黏附[28]，有趣的是，白色念珠菌與GBS共感染可通過Als促進GBS在膀胱壁定植。但有證據(jù)表明THP可促進導(dǎo)管相關(guān)尿路感染發(fā)生，可能與THP增強大腸桿菌和銅綠假單胞菌導(dǎo)管粘附性有關(guān)[29-30]。來自兔子的實驗數(shù)據(jù)表明，腎臟念珠菌管型可用于區(qū)分上、下尿路念珠菌感染，但管型的形成受多種因素影響，所以有效性仍不確定。一項研究表明，D-阿拉伯糖醇/肌酐比值可用于區(qū)分念珠菌腎盂腎炎和定植，但受制于念珠菌腎盂腎炎數(shù)量較少這一不足，該標(biāo)志物仍處于研究階段。

尿路感染是一種臨床上易治愈但更易復(fù)發(fā)并且影響生活質(zhì)量的疾病，老年人群由于合并基礎(chǔ)疾病更易發(fā)生尿路感染，病情擴散致膀胱炎、腎盂腎炎乃至腎源性膿毒血癥則加重住院負擔(dān);同樣在嬰幼兒中，腎臟瘢痕遺留增加未來發(fā)生腎性高血壓的風(fēng)險。尿常規(guī)、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）和CRP已廣泛用于臨床，一項以臨床懷疑尿路感染與同期接受檢查的健康體檢者的對照實驗發(fā)現(xiàn)[31]，尿常規(guī)聯(lián)合PCT的診斷特異性（93.22%）、敏感性（96.70%）、準(zhǔn)確性（95.33%）明顯優(yōu)于白細胞計數(shù)、細菌計數(shù)及亞硝酸鹽實驗，并可初步區(qū)分上、下尿路感染及判斷疾病的病理類型。遺憾的是，PCT及CRP作為炎癥反應(yīng)蛋白，礙于病原體種類及其他疾病影響等因素，其診斷特異性仍待求證。

抗菌肽作為機體抵抗病原體的第一道屏障可發(fā)揮局部免疫的作用，在不殺傷人體細胞前提下有效覆蓋多種病原體。LL-37已證實可反映尿路感染嚴(yán)重程度，得益于抗菌譜廣、毒性小且制藥成本低廉的特點未來可用于耐藥菌株治療。事有利弊，cathelicidin在糖尿病模型小鼠中卻無法控制β溶血性鏈球菌感染，研究表明在雌性NOD小鼠中，β細胞損傷后自體DNA可通過與cathelicidin形成免疫復(fù)合物，并通過toll樣受體9（Toll-like receptor 9，TLR9）激活巨噬細胞和樹突細胞（Dendritic cell，DC），然后通過刺激干擾素α（Interferon-α，IFN-α）釋放而加劇免疫反應(yīng)并可能引發(fā)1型糖尿病的炎癥環(huán)境[32]，在易發(fā)生生物定植（Bio-breeding）的糖尿病（BBdp）大鼠中，胰島炎發(fā)生之前觀察到rCRAMP mRNA的下調(diào)約為60%。同樣作為抗菌肽家族一員，hβD亞型可用于尿路感染定位診斷，腎盂腎炎和膀胱炎患者尿中hβD-1均顯著升高，但只有腎盂腎炎患者尿中hβD-2含量較高，與UTI患者相比，無癥狀性菌尿（Asymptomatic bacteriuria，ABU）患者尿中hβD-1及hβD-2濃度顯著低于腎盂腎炎及膀胱炎患者，且不受白細胞數(shù)量影響。

NGAL作為診斷及定位診斷標(biāo)志物，尤其在嬰幼兒尿路感染中應(yīng)用廣泛，其中約有12%會出現(xiàn)復(fù)發(fā)性尿路感染（Recurrent urinary tract infection，rUTI），尿布包裹及免疫系統(tǒng)不完善可能是原因之一，但目前病因仍不明確。研究發(fā)現(xiàn)，NGAL在UTI患者的尿道上皮和腎臟中上調(diào)，并通過鐵螯合表現(xiàn)出局部抑菌作用，在一項納入15例6個月至21歲rUTI病史患者的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，rUTI患者基線uNGAL水平顯著降低，與炎癥發(fā)生時期測得血、尿NGAL升高不同，該實驗通過在靜止期測得基線NGAL，并表明較低的基線值可能預(yù)測尿感的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

白介素家族作為傳統(tǒng)診斷分子，IL-6及IL-8雖與定位診斷上無顯著關(guān)系，但IL-17在念珠性尿路感染及在尿路感染性別上的差異提示其在今后臨床分類診療及個性化治療中前景可期。TREM-1、MP-proADM和YKL-40或可作為一項新型尿液感染的診斷標(biāo)志物，其在預(yù)測病情、判斷疾病轉(zhuǎn)歸及住院前分診中具有較好的價值。

MRI作為一項無創(chuàng)且無輻射的檢查方式，有助于UTI早期診斷和治療，在判定感染部位方面上價值非凡，在評估UTI相關(guān)并發(fā)癥（如腎膿腫）、追蹤藥物及經(jīng)皮穿刺引流治療術(shù)后效果尤為合適，還可完善腎臟灌注、腎小球濾過、間質(zhì)擴散、組織氧合、腎小管轉(zhuǎn)運等諸多指標(biāo)。據(jù)統(tǒng)計全球有1.30～1.75億泌尿道感染患者，在我國住院患者中，泌尿系感染占院內(nèi)感染的9.39%～50.00%，結(jié)石是其主要病因之一。一項橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國成人泌尿系結(jié)石發(fā)病率約為6.5%，磁共振尿路成像（Magnetic resonance urography，MRU）對腎臟集合系統(tǒng)具有較高的軟組織分辨率，尤其在顯示梗阻及狹窄部位上優(yōu)于電子計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）。因生理性狹窄結(jié)構(gòu)，輸尿管成為泌尿系結(jié)石好發(fā)部位之一，可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征[33]（Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS）也可見于輸尿管結(jié)石患者中，該綜合征的特征是可逆皮層下血管源性腦水腫，MRI不僅可作為鑒別診斷排除腦血管意外事件，更可動態(tài)觀察病情，對后續(xù)治療方案做出指導(dǎo)意見。另外，血氧水平依賴性MRI（Blood oxygen-level dependent magnetic resonance imaging，BOLD-MRI）可以反映家兔UUO模型中腎纖維化的形成和發(fā)展[34]。但在纖維化的長期評估中的價值有限。診斷成像技術(shù)的最新進展已顯示出對腎纖維化的非侵入性評估有希望的結(jié)果。來自中國的研究提出了一項結(jié)合慢性腎臟病成像及經(jīng)組織學(xué)驗證腎臟纖維化的模型[35]，磁共振彈性成像（Magnetic resonance elastography，MRE）成像與間質(zhì)細胞外基質(zhì)體積負相關(guān)（Rho=-0.397，P<0.001）。將MRE值和估計的腎小球濾過率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）的最佳細胞外基質(zhì)體積擬合模型如下：間質(zhì)細胞外基質(zhì)體積=218.504-14.651×In（MRE）-18.499×In（eGFR），DWI分?jǐn)?shù)值與腎小管周圍毛細血管密度呈正相關(guān)（Rho=0.472，P<0.001）。DWI分?jǐn)?shù)值和eGFR的最佳腎小管周圍毛細血管密度的擬合模型如下：周圍毛細血管密度=17.914+9.403×（DWI-分?jǐn)?shù)）+0.112×（eGFR）。

綜上所述，目前已有較多生物標(biāo)志物不斷被探對并應(yīng)用于診斷尿路感染，但大部分僅局限于實驗室研究階段，相信通過不斷探索，兼具鑒別病原體種類及判定尿路感染部位的良好生物標(biāo)志物終將出現(xiàn)在臨床應(yīng)用上。

[參考文獻]

[1] 朱橋娣.尿常規(guī)檢測對尿路感染快速診斷的意義探究[J].江西醫(yī)藥，2020，55（2）：222-224.

[2] Ching C，Schwartz L，Spencer J，et al.Innate immunity and urinary tract infection[J].Pediatr Nephrol，2020，35（7）：1183-1192.

[3] Shi Y，Li C，Wang M，et al.Cathelicidin-DM is an antimicrobial peptide from and has wound-healing therapeutic potential[J].ACS Omega，2020，5（16）：9301-9310.

[4] Wnorowska U，Piktel E，Durna B，et al.Use of ceragenins as a potential treatment for urinary tract infections[J].BMC Infect Dis，2019，19（1）：369-381.

[5] Patras K，Coady A，Babu P，et al.Host cathelicidin exacerbates group B streptococcus urinary tract infection[J].mSphere，2020，5（2）：e00932-19.

[6] John P，Baker B，Paudel S，et al.Exposure to moderate glycosuria induces virulence of group B streptococcus[J].J Infect Dis，2021，223（5）：843-847.

[7] Pabst O，Slack I.IgA and the intestinal microbiota：the importance of being specific[J].Mucosal Immunol，2020， 13（1）：12-21.

[8] 尹璐，杜悅，王秀麗，等.兒童再發(fā)性泌尿道感染危險因素分析[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2021，50（1）：68-72.

[9] Derré L，Lucca I，Cesson V，et al.Intramuscular immunization induces antigen-specific antibodies in urine[J].Eur Urol Focus，2020，6（2）：280-283.

[10] Mohkam D.Novel urinary biomarkers for diagnosis of acute pyelonephritis in children[J].Kidney Dis，2020，14（1）：1-7.

[11] Forster C，Loechtenfeldt A，Shah S，et al.Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin in girls with recurrent urinary tract infections[J].Pediatr Nephrol，2020，35（11）：2121-2128.

[12] Lee J，Yim H，Yoo S.Associations of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin，Anemia，and renal scarring in children with febrile urinary tract infections[J].J Korean Med Sci，2020，35（10）：e65.

[13] Shaikh N，Martin J，Hoberman A，et al.Biomarkers that differentiate false positive urinalyses from true urinary tract infection[J].Pediatr Nephrol，2020，35（2）：321-329.

[14] Abbasi A，Nabizadeh F，Gardeh M，et al.Discriminatory precision of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in detection of urinary tract infection in children：A systematic review and Meta-analysis[J].Arch Acad Emerg Med，2020，8（1）：e56.

[15] Krzemień G，Pańczyk-Tomaszewska M，Kotu？覥a I，et al.Diagnostic accuracy of urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin and urine kidney injury molecule-1 as predictors of acute pyelonephritis in young children with febrile urinary tract infection[J].Cent Eur J Immunol，2019，44（2）：174-180.

[16] El-Ghar M，F(xiàn)arg H，Sharaf D，et al.CT and MRI in urinary tract infections：A spectrum of different imaging findings[J].Medicina（Kaunas），2021，57（1）：32-54.

[17] Vroomen L，John N，F(xiàn)uijmori M，et al.A new intrasurgical technique to safely and reproducibly induce partial unilateral urinary obstruction and renal scarring in a rat model[J].Int Urol Nephrol，2020，52（7）：1209-1218.

[18] Hasanzadeh S，F(xiàn)arokhi M，HabibiM，et al.Silk fibroin nanoadjuvant as a promising vaccine carrier to deliver the fimH-IutA antigen for urinary tract infection[J].Indian Pediatr，2020，6（8）：4573-4582.

[19] Cetin N，Kiraz Z，Gencler P.Serum presepsin，proadrenomedullin and triggering receptor expressed on myeloid cells-1（TREM-1）as biomarkers for the diagnosis of acute pyelonephritis[J].Indian Pediatr，2020，57（8）：715-718.

[20] Ehsanipour F，Noorbakhsh S，Zarabi V，et al.Comparison the serum STREM1 levels between children with upper and lower UTI[J].Curr Pediatr Rev，2017，13（2）：152-156.

[21] Andrés C，Andaluz-Ojeda D，Cicuendez R，et al.MR-proADM to detect specific types of organ failure in infection[J].Eur J Clin Invest，2020，50（6）：e13 246.

[22] Stalenhoef J，Van C，Wilson D，et al.Procalcitonin，mid-regional proadrenomedullin and C-reactive protein in predicting treatment outcome in community-acquired febrile urinary tract infection[J].BMC Infect Dis，2019，19（1）：161-170.

[23] Xu N，Bo Q，Shao R，et al.Chitinase-3-like-1 promotes M2 macrophage differentiation and induces choroidal neovascularization in neovascular age-related macular degeneration[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2019，60（14）：4596-4605.

[24] Zhao T，Su Z，Li Y，et al.Chitinase-3 like-protein-1 function and its role in diseases[J].Signal Transduct Target Ther，2020，5（1）：201-220.

[25] Kjaergaard A，Helby J，Johansen J，et al.Elevated plasma YKL-40 and risk of infectious disease：A prospective study of 94 665 individuals from the general population[J].Clin Microbiol Infect，2020，26（10）：1411.e1-1411.e9.

[26] Kim H，Chung M，Bin J，et al.Urinary YKL-40 as a candidate biomarker for febrile urinary tract infection in young children[J].Ann Lab Med，2018，38（1）：39-45.

[27] Cho J，Oh K，Jeon B，et al.Comparison of five automated urine sediment analyzers with manual microscopy for accurate identification of urine sediment[J].Eukaryot Cell，2019，57（11）：1744-1753.

[28] Coady A，Ramos A，Olson J，et al.Tamm-horsfall protein protects the urinary tract against candida albicans[J].Infect Immun，2018，86（12）：e00451-18.

[29] Ponde N，Lortal L，Ramage G，et al.Candida albicans biofilms and polymicrobial interactions[J].Crit Rev Microbiol，2021，47（1）：91-111.

[30] Qindeel M，Barani M，Rahdar A，et al.Nanomaterials for the diagnosis and treatment of urinary tract infections[J].Nanomaterials（Basel），2021，11（2）：546-566.

[31] 關(guān)瑩瑩，李云慧.尿常規(guī)聯(lián)合血清降鈣素原檢查在尿路感染鑒別診斷中的應(yīng)用價值[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2021，15（2）：4-6.

[32] Diana J，Simoni Y，F(xiàn)urio L，et al.Crosstalk between neutrophils，B-1a cells and plasmacytoid dendritic cells initiates autoimmune diabetes[J].Nat Med，2013，19（1）：65-73.

[33] Xie F，Cai Y，Huang L，et al.Obstructive ureteric calculus with superimposed infections causing reversible posterior leukoencephalopathy syndrome：A case report[J].Medicine （Baltimore），2021，100（16）：e25 589.

[34] Sugiyama K，Inoue T，Kozawa E，et al.Reduced oxygenation but not fibrosis defined by functional magnetic resonance imaging predicts the long-term progression of chronic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant，2020， 35（6）：964-970.

[35] Zhang J，Yu Y，Liu X，et al.Evaluation of Renal Fibrosis by Mapping Histology and Magnetic Resonance Imaging[J].Kidney Dis（Basel），2021，7（2）：131-142.

（收稿日期：2021-03-30）

[基金項目] 浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃（2019KY649）;浙江省寧波市科技計劃項目（2019C50078）