氯胺酮上調(diào)miR-218水平改善胃腸道手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能

李高煒 李 軍

(1.溫州醫(yī)科大學(xué) 溫州 325000；2.臺州市中心醫(yī)院麻醉科(臺州學(xué)院附屬醫(yī)院) 臺州 318000；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院麻醉科 溫州 325000)

氯胺酮作為臨床常用的麻醉藥，近年來作為治療抑郁癥的新方法，獲得了廣泛的關(guān)注。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的氯胺酮對精神疾病影響的機制研究涉及對外側(cè)韁核“反獎勵中樞”放電模式的調(diào)節(jié)[1]、激活腦內(nèi)特異性受體[2]、影響神經(jīng)元樹突棘的功能[3]等方面，但具體機制尚不清楚。微小RNA是一類非編碼核糖核酸，是環(huán)境危險因素和精神疾病之間的重要分子聯(lián)系。既往研究提示氯胺酮可以通過干擾miRNA的表達從而對精神疾病產(chǎn)生影響[4]，但涉及的miRNA種類眾多，缺乏特異性靶點。miR-218也是被干擾的小RNA分子之一，最近有研究表明調(diào)節(jié)情緒的前額葉皮層mPFC[5]中miR-218表達的改變與人類的認(rèn)知功能有關(guān)，且前額葉皮層中miR-218的水平與血液中水平正相關(guān)[6]。本研究旨在探討氯胺酮對胃腸道手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響，從而為術(shù)后認(rèn)知功能障礙提供新的治療靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲臺州市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。選擇擇期全身麻醉下行消化道腫瘤手術(shù)患者，性別不限，年齡60～75歲，排除標(biāo)準(zhǔn)：對丙泊酚或其它麻醉藥物過敏；術(shù)前使用鎮(zhèn)痛藥或抗焦慮藥；長期使用非甾體類抗炎藥物或阿片類藥物治療；患有神經(jīng)或精神疾病，語言交流障礙。最終符合納入研究的手術(shù)患者隨機分為對照組C組和試驗組T組。

1.2 麻醉前準(zhǔn)備

所有入選患者入室后行HR、NBP、SpO2、EEG監(jiān)測，開放右上肢靜脈后抽取靜脈血于EP管，用于miR-218水平基礎(chǔ)值測定。抽取靜脈血后予以靜脈10ug舒芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛后行左側(cè)橈動脈穿刺監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓，并進行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管。

1.3 麻醉方法

T組予以100mg氯胺酮靜脈注射，C組予以等量生理鹽水靜脈注射，隨后對兩組患者采用咪達唑侖0.05mg/kg、依托咪脂0.3mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5ug/kg、順式阿曲庫胺0.3mg/kg進行麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后進行機械通氣，F(xiàn)iO270%， Vt 8ml/kg， RR 10～12次/分，吸呼比1∶2，通過調(diào)整呼吸參數(shù)使PaCO2維持在35～45mmHg。麻醉維持采用靜吸復(fù)合麻醉，持續(xù)輸注瑞芬太尼0.1ug/kg·min，丙泊酚3mg/kg·h，順式阿曲庫胺10mg/h，七氟烷1%～2%，維持BIS在40～60。根據(jù)有創(chuàng)監(jiān)測，采用血管活性藥物維持循環(huán)穩(wěn)定，并進行血氣分析，保證患者無明顯的組織灌注不足(尿量>1ml/kg·h、血乳酸濃度<2mmol/mL)。術(shù)畢均預(yù)防性予以靜脈鎮(zhèn)痛泵，配方為舒芬太尼200ug+阿扎司瓊20mg，用生理鹽水稀釋至100ml，2ml/h，鎖定時間15min。

1.4 觀察指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：分別于術(shù)前、術(shù)后1d、術(shù)后3d及術(shù)后7d抽取患者靜脈血，采用RT-PCR法檢測miR-218水平，使用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)與蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)進行認(rèn)知功能評估，記錄術(shù)后1d、3d及7d發(fā)生認(rèn)知功能障礙的人數(shù)。次要結(jié)局指標(biāo)：記錄手術(shù)時間、術(shù)中出血量、圍術(shù)期補液量、圍術(shù)期低血壓、高血壓、心動過緩、心動過速以及抗膽堿藥物應(yīng)用情況。

1.5 統(tǒng)計分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較

本研究納入患者80例，對照組C組及試驗組T組各40例，兩組患者年齡、性別、年齡、體重、身高和BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較(n=40)

2.2 兩組患者圍術(shù)期資料比較

與對照組C組比較，試驗組K組患者在手術(shù)時間、術(shù)中出血量、低血壓、高血壓、心動過緩、心動過速、抗膽堿藥物應(yīng)用以及抗生素應(yīng)用情況上差異均無統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

表2 兩組患者圍術(shù)期資料比較

2.3 兩組患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙比較

使用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)與蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)進行認(rèn)知功能評估，評分大于26分認(rèn)為患者出現(xiàn)了術(shù)后認(rèn)知功能障礙，兩組患者在術(shù)前均無認(rèn)知功能障礙，在術(shù)后1d，C組有4例患者出現(xiàn)了認(rèn)知功能障礙，而K組有3例，其差異無明顯統(tǒng)計學(xué)差異；在術(shù)后3d及7d，C組出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙人數(shù)達到了13例及10例，而K組僅有6例和4例，明顯低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對術(shù)后3個時間點的評估，C組出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙總數(shù)達到15例，K組總數(shù)僅為6例，低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙比較

2.4 兩組患者不同時刻miR-218水平

兩組患者在4個時刻的miR-218水平變化見圖1，T組患者在術(shù)后3d及7d的miR-218水平明顯高于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在術(shù)后1d以及術(shù)前，兩組miR-218水平差異未見明顯差異。

圖1 兩組患者不同時刻miR-218水平

3 討論

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)常見于高齡及經(jīng)歷大手術(shù)后的患者，具體機制尚不清楚。關(guān)于POCD的發(fā)病機制研究主要集中在β淀粉樣蛋白[7～8]、中樞炎癥[9～10]和膽堿能神經(jīng)[11]三個方面。近年來氯胺酮作為抑郁癥等精神疾病治療新手段得到廣泛關(guān)注，術(shù)后認(rèn)知功能障礙一直是困擾臨床工作的重要問題之一，術(shù)后認(rèn)知功能障礙作為精神疾病的一種，其特異性的診療手段非常匱乏。因此本研究選取術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率較高的胃腸道手術(shù)患者，圍術(shù)期應(yīng)用氯胺酮觀察其術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。

MicroRNA是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約為22 個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，它們主要參與轉(zhuǎn)錄后基因表達調(diào)控。到目前為止，在動植物以及病毒中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有28645個microRNA 分子。自microRNAs通過線蟲研究首次被發(fā)現(xiàn)后，microRNA分子成為研究領(lǐng)域中一個較新的研究熱點，但一直以來都不太清楚它們對于人類的重要性。近年來的研究表明，細胞一旦生成microRNAs，它們會結(jié)合存在的信使RNA，阻止或增加它們在細胞中生成更多的蛋白。miR-218作為眾多microRNA分子中的一員，被認(rèn)為是一種具有腫瘤生長抑制功能的mRNA[12]，但作為一種腫瘤生長抑制因子的同時,研究表明miR-218與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。

在本研究中，發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期應(yīng)用氯胺酮可以降低術(shù)后3d、7d認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，提高血液中miR-218水平，有基礎(chǔ)研究表明miR-218可以改善突觸功能、增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF的水平，改善小鼠的認(rèn)知學(xué)習(xí)功能，這與本研究結(jié)果類似，術(shù)后認(rèn)知功能障礙高發(fā)生率的人群，其血液中miR-218水平明顯降低。氯胺酮引起血液中miR-218水平改變的機制尚需進一步研究。

綜上所述，氯胺酮可以通過增加血液中miR-218的水平，降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，改善術(shù)后認(rèn)知功能。