溫補(bǔ)脾腎湯對(duì)肺脾腎氣虛型慢性阻塞性肺疾病合并肺癌患者療效和血清免疫球蛋白及血漿和肽素的影響研究

馬紅霞，張茜

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和/或肺氣腫，可進(jìn)一步發(fā)展為肺源性心臟病和呼吸衰竭等常見(jiàn)慢性疾病[1]。COPD與有害氣體及有害顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)，致殘率和病死率均較高，全球40歲以上人群發(fā)病率已高達(dá)9%～10%[2]。近年來(lái)，隨著人們健康意識(shí)的不斷提高，健康體檢越來(lái)越普及，肺癌檢出率也逐年升高。臨床研究發(fā)現(xiàn)，COPD合并肺癌患者的數(shù)量不斷增加[3]。相對(duì)于一般的肺癌患者，合并COPD患者的臨床癥狀控制難度較大，患者治療后的生存質(zhì)量也較差。為此，積極尋找合適的治療方式，改善COPD合并肺癌患者的治療效果及生存質(zhì)量尤為重要。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，COPD是肺脾腎氣虛所致，氣虛致濕氣瘀滯于體內(nèi)，心生內(nèi)火，故以清熱化濕之藥可緩其癥狀。溫補(bǔ)脾腎湯出自《張伯臾醫(yī)案》，名見(jiàn)《古今名方》，具有補(bǔ)脾益腎、清熱化濕之功效[4]。目前，關(guān)于中醫(yī)藥治療COPD合并肺癌患者的研究尚少。為此，筆者將溫補(bǔ)脾腎湯用于肺脾腎氣虛型COPD合并肺癌患者的治療中，以探究其對(duì)患者療效及免疫炎性反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年10月—2019年10月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的肺脾腎氣虛型COPD合并肺癌患者300例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）符合中醫(yī)肺脾腎氣虛的癥狀[4]；（3）病理檢查確診為肺癌；（4）無(wú)精神疾?。唬?）無(wú)嚴(yán)重傳染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；（2）肝腎功能障礙者；（3）合并急性感染者；（4）合并呼吸衰竭者；（5）腫瘤肺外轉(zhuǎn)移者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組150例和觀察組150例。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬知情并同意進(jìn)行本研究。

1.2 治療方法 兩組患者均給予COPD常規(guī)治療：（1）教育和管理，主要內(nèi)容包括：①教育與督促患者戒煙，避免或防止粉塵、煙霧及有害氣體的吸入；②幫助患者了解COPD的病理生理與臨床基礎(chǔ)知識(shí)；③幫助患者掌握一般治療方法和某些特殊的治療方法；④幫助患者學(xué)會(huì)自我控制病情的技巧，如腹式呼吸及縮唇呼吸鍛煉等；⑤幫助患者了解去醫(yī)院就診的時(shí)機(jī)；⑥社區(qū)醫(yī)生定期隨訪管理。（2）藥物治療：包括支氣管舒張劑〔抗膽堿藥（短效的有異丙托溴銨，長(zhǎng)效的有噻托溴銨）、β2-受體激動(dòng)劑（短效的有沙丁胺醇，長(zhǎng)效的有沙美特羅、福莫特羅）、茶堿類藥物（茶堿緩釋片或控釋片）〕、糖皮質(zhì)激素、祛痰藥、抗氧化劑、免疫調(diào)節(jié)劑。對(duì)于無(wú)法維持氧合的患者給予雙水平氣道正壓BiPAP呼吸機(jī)進(jìn)行輔助通氣，氧流量4～8 L/min，S/T模式，呼吸頻率12～20次/min，吸 氣 壓 8～18 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）， 呼 氣 壓 5～8 cm H2O，吸入氧濃度25%～35%。調(diào)整壓力均從小開(kāi)始，逐漸增加氣道壓力至患者感覺(jué)舒適為止，每天上機(jī)3次，2 h/次，共持續(xù)治療3 d。同時(shí)給予吸氧、抗感染、糾正水電解質(zhì)失衡、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。

對(duì)照組患者根據(jù)病理類型，可以選擇吉西他濱（連云港杰瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20123362，日劑量1 000 mg/m2）、培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051288，日劑量500 mg/m2）+順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20023461，日劑量75 mg/m2）進(jìn)行治療，靜脈滴注。21 d為1個(gè)療程，共治療6個(gè)療程。

觀察組在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上給予溫補(bǔ)脾腎湯治療，組方包括黃芪30 g、白術(shù)15 g、茯苓18 g、蛤蚧2條、地龍10 g、丹參10 g、（炙）甘草6 g。根據(jù)痰液性狀調(diào)整藥方：咳喘甚者加葶藶子15 g、蘇子12 g；痰多色白者加半夏6 g、陳皮6 g；伴肢體水腫者加澤瀉15 g、車前草15 g；痰黃質(zhì)稠厚者加全瓜蔞12 g、桑白皮18 g、（浙）貝母15 g；痰多色黃者加桑白皮18 g、黃芩9 g。1劑/d，水煎，早晚2次分服，共治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 收集患者一般資料，包括性別、年齡、病理類型、TNM分期、COPD病程、COPD分級(jí)。參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[5]中的相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估COPD分級(jí)。

1.3.2 COPD評(píng)估測(cè)試（COPD assessment test，CAT）積分分別于治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[5]中的相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者CAT積分，積分越高表示患者病情越嚴(yán)重。

1.3.3 臨床療效 根據(jù)WHO的實(shí)體瘤效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和病情進(jìn)展（progress disease，PD）。

1.3.4 免疫炎性指標(biāo) 分別于治療前及治療后3個(gè)月檢測(cè)患者免疫炎性指標(biāo)，包括血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA、IgM及血漿和肽素（Copeptin）。其中血清IgG、IgA、IgM采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，血漿Copeptin采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定，所有操作由本院檢驗(yàn)科醫(yī)師按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.5 生存質(zhì)量評(píng)分 分別于治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月，采用生存質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（short form 36 questionnaire，SF-36）[7]評(píng)估患者生存質(zhì)量評(píng)分，評(píng)分越高表示患者生存質(zhì)量越好。

1.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 統(tǒng)計(jì)患者不良反應(yīng)（骨髓抑制、肝功能損傷、腎功能損傷）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料比較采用雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、病理類型、TNM分期、COPD病程、COPD分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組不同時(shí)間CAT積分比較 治療方法與時(shí)間在CAT積分上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法、時(shí)間在CAT積分上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。觀察組治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月CAT積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、觀察組治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月CAT積分分別低于本組治療前，治療后3個(gè)月CAT積分分別低于本組治療后1個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.70，P=0.007），見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后免疫炎性指標(biāo)比較 治療前，兩組血清IgG、IgA、IgM及血漿Copeptin比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3個(gè)月，觀察組血清IgG、IgA高于對(duì)照組，血清IgM、血漿Copeptin低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、觀察組治療后3個(gè)月血清IgG、IgA分別高于本組治療前，血清IgM、血漿Copeptin分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 兩組不同時(shí)間CAT積分比較（±s，分）Table 2 Comparison of CAT score between the two groups at different time

表2 兩組不同時(shí)間CAT積分比較（±s，分）Table 2 Comparison of CAT score between the two groups at different time

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05；與本組治療后1個(gè)月比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月對(duì)照組 150 28.2±2.4 26.3±2.5b 25.5±2.4bc觀察組 150 28.1±2.5 25.8±2.6ab 24.2±2.3abc F 值 F交互=9.48，F(xiàn)組間=11.56，F(xiàn)時(shí)間=7.32 P 值 P交互=0.001，P組間＜ 0.001，P時(shí)間=0.022

表3 兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 3 Clinical curative effect of the two groups

表4 兩組治療前后免疫炎性指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of immune inflammation indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后免疫炎性指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of immune inflammation indexes between the two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；Ig=免疫球蛋白，Copeptin=和肽素

組別 例數(shù) IgG（g/L） IgA（g/L） IgM（g/L） Copeptin（ng/L）治療前 治療后3個(gè)月 治療前 治療后3個(gè)月 治療前 治療后3個(gè)月 治療前 治療后3個(gè)月對(duì)照組 150 11.55±1.31 13.16±0.22a 2.6±0.7 2.7±0.7a 0.87±0.24 0.85±0.11a 1.82±0.32 1.18±0.36a觀察組 150 11.78±0.92 13.42±0.22a 2.5±0.7 3.0±0.6a 0.85±0.12 0.61±0.14a 1.77±0.28 0.76±0.24a t值 1.76 10.24 1.71 3.58 0.91 47.46 1.44 11.89 P值 0.079 ＜0.001 0.089 ＜0.001 0.362 ＜0.001 0.151 ＜0.001

2.5 兩組不同時(shí)間生存質(zhì)量評(píng)分比較 治療方法與時(shí)間在生存質(zhì)量評(píng)分上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法、時(shí)間在生存質(zhì)量評(píng)分上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。觀察組治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月生存質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、觀察組治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月生存質(zhì)量評(píng)分分別高于本組治療前，治療后3個(gè)月生存質(zhì)量評(píng)分分別高于本組治療后1個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組不同時(shí)間生存質(zhì)量評(píng)分比較（±s）Table 5 Comparison of quality of life of the patients between the two groups at different time

表5 兩組不同時(shí)間生存質(zhì)量評(píng)分比較（±s）Table 5 Comparison of quality of life of the patients between the two groups at different time

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05；與本組治療后1個(gè)月比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月對(duì)照組 150 52.4±9.4 58.4±9.3b 75.5±9.4bc觀察組 150 52.5±9.4 63.2±9.6ab 86.6±9.9abc F值 F交互=9.38，F(xiàn)組間=11.34，F(xiàn)時(shí)間=7.21，P值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時(shí)間=0.018

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不可逆性不良反應(yīng)。觀察組出現(xiàn)骨髓抑制12例、肝功能損傷10例、腎功能損傷9例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.7%（31/150）；對(duì)照組出現(xiàn)骨髓抑制13例、肝功能損傷11例、腎功能損傷8例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.3%（32/150）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.03，P=0.372）。兩組患者調(diào)整藥物劑量后不良反應(yīng)均得到明顯改善。

3 討論

近年隨著生活污染的加重，肺癌發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，肺癌占所有類型腫瘤的30%以上[8]。肺癌不僅嚴(yán)重影響患者內(nèi)環(huán)境及身體健康，而且明顯影響其肺功能及生存質(zhì)量，尤其是合并COPD的肺癌患者，受氣道高反應(yīng)的影響，其肺功能明顯降低，甚至無(wú)法耐受日常活動(dòng)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“腎者水臟，主津液，主臥與喘也”?！峨y經(jīng)·四難》指出：“呼出心與肺，吸入腎與肝?！闭J(rèn)為腎與肺氣息息相關(guān)，腎虛則臥喘不適。有學(xué)者在研究中使用溫補(bǔ)脾腎湯治療COPD患者，明顯提高了其免疫功能，改善了患者生存質(zhì)量[9]。筆者將溫補(bǔ)脾腎湯應(yīng)用于COPD合并肺癌患者的治療中，并探究其對(duì)患者療效及免疫炎性反應(yīng)的影響。

CAT是一種新型COPD患者生活質(zhì)量評(píng)估問(wèn)卷，是對(duì)COPD患者健康和每日生活質(zhì)量的評(píng)估，對(duì)評(píng)估病情和制定治療方案有一定的借鑒意義[10]。CAT在2009年研發(fā)完成，是一種全新的、由患者本人完成的測(cè)試問(wèn)卷，主要用于對(duì)COPD患者健康狀況進(jìn)行簡(jiǎn)便、可靠的評(píng)價(jià)[11]。盡管CAT中問(wèn)題數(shù)目較少，但涵蓋了COPD患者廣泛的健康問(wèn)題，且可量化COPD對(duì)患者健康的影響程度，從而對(duì)現(xiàn)有COPD評(píng)估方法（如肺功能測(cè)量等）進(jìn)行補(bǔ)充。首批驗(yàn)證研究結(jié)果顯示，CAT評(píng)估能力與其他較復(fù)雜的健康狀況問(wèn)卷非常相似，但其耗時(shí)卻少得多，且計(jì)算容易，因此更適合臨床常規(guī)使用[12]。本研究結(jié)果顯示，治療方法與時(shí)間在CAT積分上存在交互作用；治療方法、時(shí)間在CAT積分上主效應(yīng)顯著；觀察組治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月CAT積分低于對(duì)照組；對(duì)照組、觀察組治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月CAT積分分別低于本組治療前，治療后3個(gè)月CAT積分分別低于本組治療后1個(gè)月；表明溫補(bǔ)脾腎湯能有效改善肺脾腎氣虛型COPD合并肺癌患者病情，與ALLEN等[13]研究結(jié)論相似，可能與溫補(bǔ)脾腎湯可清熱化濕、有效改善患者腎氣有關(guān)，這有助于患者氣道高反應(yīng)的抑制以及呼吸功能的改善。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，表明溫補(bǔ)脾腎湯治療COPD合并肺癌的療效較好。

血漿Copeptin是抗利尿激素前端的一個(gè)片段，作為臨床常見(jiàn)的炎性反應(yīng)標(biāo)志物，其與COPD患者氣道高反應(yīng)具有較高相關(guān)性[14]。有研究采用血漿Copeptin波動(dòng)水平預(yù)測(cè)COPD患者預(yù)后，得到了十分理想的結(jié)果[15]。Ig可分為抗體和膜Ig，其中抗體主要存在于血清中，也可見(jiàn)于其他體液和外分泌液，其主要功能是特異性地結(jié)合抗原；膜Ig是B細(xì)胞膜上的抗原受體，能特異性識(shí)別抗原分子，部分Ig存在于消化道和呼吸道黏膜，是機(jī)體局部黏膜免疫的主要組成部分[16-17]。此外，抗體對(duì)免疫應(yīng)答有正調(diào)節(jié)和負(fù)調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組血清IgG、IgA、IgM及血漿Copeptin比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后3個(gè)月，觀察組血清IgG、IgA高于對(duì)照組，血清IgM、血漿Copeptin低于對(duì)照組；對(duì)照組、觀察組治療后3個(gè)月血清IgG、IgA分別高于本組治療前，血清IgM、血漿Copeptin分別低于本組治療前；表明溫補(bǔ)脾腎湯能有效改善肺脾腎氣虛型COPD合并肺癌患者的免疫功能，并減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，與SALES等[18]研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果還顯示，治療方法與時(shí)間在生存質(zhì)量評(píng)分上存在交互作用；治療方法、時(shí)間在生存質(zhì)量評(píng)分上主效應(yīng)顯著；觀察組治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月生存質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組；對(duì)照組、觀察組治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月生存質(zhì)量評(píng)分分別高于本組治療前，治療后3個(gè)月生存質(zhì)量評(píng)分分別高于本組治療后1個(gè)月；表明溫補(bǔ)脾腎湯能有效改善肺脾腎氣虛型COPD合并肺癌患者的生存質(zhì)量，這一結(jié)果也有效解釋了患者治療效果以及生存質(zhì)量的改善可能與溫補(bǔ)脾腎湯獨(dú)特的溫補(bǔ)脾腎、清熱化濕效果有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不可逆不良反應(yīng)，且兩組患者調(diào)整藥物劑量后不良反應(yīng)均得到明顯改善，提示溫補(bǔ)脾腎湯應(yīng)用于肺脾腎氣虛型COPD合并肺癌患者具有較高的安全性，但這也可能與本研究樣本量較小有關(guān)，具體不良反應(yīng)仍待進(jìn)一步探究。

綜上所述，溫補(bǔ)脾腎湯能有效提高肺脾腎氣虛型COPD合并肺癌患者的療效并改善患者血清Ig、血漿Copeptin，提高患者生存質(zhì)量。但本研究尚存在不足之處，如樣本量有限，統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值可能受到一定影響；此外，部分患者的治療依從性存在差異，這也可能影響本研究結(jié)果。今后需進(jìn)行大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：馬紅霞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析；馬紅霞、張茜進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫(xiě)論文，進(jìn)行論文、英文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

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