胰島素強(qiáng)化治療對(duì)急性心肌梗死伴應(yīng)激性高血糖患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后炎性反應(yīng)、心功能及主要不良心血管事件的影響

孟愛(ài)亮，武莉芳，孫伯玉，王輝，王佳敏

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是臨床常見(jiàn)的心血管疾病。AMI患者機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下易出現(xiàn)血糖升高而導(dǎo)致應(yīng)激性高血糖（stress hyperglycemia，SHG），進(jìn)而加重心肌組織缺血程度并引發(fā)嚴(yán)重心律失常，導(dǎo)致患者病死率增加[1-2]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）起效快、成功率高，已逐漸成為AMI的首選治療方法，但PCI后部分患者存在無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，可嚴(yán)重影響患者預(yù)后[3]。胰島素是臨床上治療糖尿病的常用藥物，研究表明，胰島素常規(guī)劑量治療AMI伴SHG患者起效慢、療效欠佳，而胰島素強(qiáng)化治療可有效控制AMI伴SHG患者血糖，但對(duì)AMI的影響尚未明確[4]?；诖耍狙芯恐荚谔接懸葝u素強(qiáng)化治療對(duì)AMI伴SHG患者PCI后炎性反應(yīng)、心功能及主要不良心血管事件的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2019年6月河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的行PCI的AMI伴SHG患者106例，均符合《中國(guó)心血管病預(yù)防指南》[5]中的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床檢查確診。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組與觀察組，每組53例。對(duì)照組中男30例，女23例；年齡32～58歲，平均年齡（41.2±3.3）歲；梗死部位：下壁19例，廣泛前壁16例，前間壁18例；有瀕死感35例；發(fā)病至就診時(shí)間2～8 h，平均發(fā)病至就診時(shí)間（4.5±1.0）h。觀察組中男31例，女22例；年齡34～56歲，平均年齡（42.6±3.9）歲；梗死部位：下壁20例，廣泛前壁17例，前間壁16例；有瀕死感37例；發(fā)病至就診時(shí)間2～7 h，平均發(fā)病至就診時(shí)間（4.7±1.1）h。兩組患者性別（χ2=0.039）、年齡（t=1.910）、梗死部位（χ2=0.041）、有瀕死感者所占比例（χ2=0.173）、發(fā)病至就診時(shí)間（t=1.138）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情并同意參加。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院后發(fā)生SHG，即至少2次空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L[6]；（2）發(fā)病至就診時(shí)間＜12 h；（3）臨床資料完整，入院前無(wú)糖尿病病史，藥物過(guò)敏史明確，可接受胰島素強(qiáng)化治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隱匿性糖尿病者；（2）心源性休克導(dǎo)致意識(shí)障礙者；（3）伴有腦部腫瘤、腦出血、腦創(chuàng)傷等腦科疾病者；（4）既往有心臟手術(shù)史、近3個(gè)月內(nèi)有其他重大手術(shù)、近1個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性?xún)?nèi)臟出血或血壓＞180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者；（5）合并心力衰竭、造血系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染等者；（6）不能完全排除夾層動(dòng)脈瘤者。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均完善相關(guān)檢查，進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，予以PCI以開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈，術(shù)后根據(jù)患者病情給予常規(guī)藥物治療，包括抗凝、雙聯(lián)抗血小板、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、他汀類(lèi)藥物等。術(shù)后對(duì)照組患者在糖尿病飲食及常規(guī)治療基礎(chǔ)上臨時(shí)給予胰島素治療，即隨機(jī)血糖＞18.0 mmol/L時(shí)加用門(mén)冬胰島素注射液〔諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20153001〕皮下注射，待其隨機(jī)血糖＜11.1 mmol/L時(shí)停用門(mén)冬胰島素注射液；血糖控制標(biāo)準(zhǔn)：餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L，空腹血糖＜10.0 mmol/L。觀察組患者在糖尿病飲食基礎(chǔ)上給予胰島素強(qiáng)化治療，即術(shù)后立即予以門(mén)冬胰島素注射液靜脈泵注，起始劑量為0.1 U·kg-1·h-1，每2 h監(jiān)測(cè)指尖血糖1次，根據(jù)隨機(jī)血糖調(diào)整泵速，若血糖變化較大或泵入速度＞4 U/h時(shí)，每1 h監(jiān)測(cè)指尖血糖1次，并及時(shí)調(diào)整門(mén)冬胰島素注射液用量；血糖控制標(biāo)準(zhǔn)：餐后2 h血糖為4.0～9.0 mmol/L，空腹血糖為4.0～6.1 mmol/L。兩組患者術(shù)后均連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心肌標(biāo)志物及炎性指標(biāo) 分別于術(shù)前、術(shù)后7 d采集兩組患者晨起空腹靜脈血6 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13.5 cm），沉淀后靜置，分層后取上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、 白 介 素 16（interleukin-16，IL-16）、白介素18（interleukin-18，IL-18）及基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平，所用儀器為全自動(dòng)生化分析儀（BS-200，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)）。

1.4.2 心功能指標(biāo) 分別于術(shù)前、術(shù)后7 d采用CHM T3001心臟血流動(dòng)力監(jiān)測(cè)儀（山東寶利好醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)）檢測(cè)兩組患者左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）及左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.4.3 主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE） 由責(zé)任護(hù)士記錄兩組患者治療期間MACE發(fā)生情況，主要包括心肌梗死、心絞痛、心源性休克、心律失常、心力衰竭等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，年齡、發(fā)病至就診時(shí)間、心肌標(biāo)志物、炎性指標(biāo)、心功能指標(biāo)為符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；性別、梗死部位、有瀕死感者所占比例、MACE發(fā)生情況為計(jì)數(shù)資料，以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清心肌標(biāo)志物水平 術(shù)前兩組患者血清CK-MB、cTnI、NT-proBNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后7 d觀察組患者血清CK-MB、cTnI、NT-proBNP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者術(shù)后7 d血清CK-MB、cTnI、NT-proBNP水平分別低于本組術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 血清炎性指標(biāo)水平 兩組患者術(shù)前血清IL-16、IL-18、MMP-9水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后7 d觀察組患者血清IL-16、IL-18、MMP-9水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者術(shù)后7 d血清IL-16、IL-18、MMP-9水平分別低于本組術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 心功能指標(biāo) 兩組患者術(shù)前LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后7 d觀察組患者LVEDD、LVESD小于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者術(shù)后7 d LVEDD、LVESD分別小于本組術(shù)前，LVEF分別高于本組術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 MACE發(fā)生情況 觀察組患者治療期間MACE發(fā)生率為5.7%（3/53），低于對(duì)照組的20.8%（11/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.267，P=0.022），見(jiàn)表4。

3 討論

SHG屬于未伴糖尿病的AMI患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，其不僅增加了患者治療難度，還加重患者神經(jīng)功能缺損癥狀，導(dǎo)致其致殘率、致死率增加[7-8]。因此，控制糖代謝對(duì)改善AMI伴SHG患者PCI后預(yù)后具有重要意義。胰島素不僅可降低血糖、免疫功能，還具有抑制細(xì)胞凋亡、抗氧化、抗炎、舒張血管等作用[9]。柳學(xué)等[10]研究表明，胰島素強(qiáng)化治療較胰島素常規(guī)治療可更有效地降低SHG患者炎性因子水平，提高血糖控制效果并改善患者預(yù)后。

表1 兩組患者術(shù)前、術(shù)后7 d血清心肌標(biāo)志物水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum myocardial markers between the two groups before operation and 7 days after operation

表1 兩組患者術(shù)前、術(shù)后7 d血清心肌標(biāo)志物水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum myocardial markers between the two groups before operation and 7 days after operation

注：與本組術(shù)前比較，aP＜0.05；CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌鈣蛋白I，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體

組別 例數(shù) CK-MB（μg/L） cTnI（μg/L） NT-proBNP（ng/L）術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d對(duì)照組 53 161.08±5.35 35.22±8.83a 27.78±2.14 8.22±2.39a 1 131.26±162.37 700.73±94.32a觀察組 53 160.32±5.14 29.56±7.42a 28.36±2.11 5.58±2.13a 1 126.25±171.16 634.94±85.48a t值 0.746 3.573 1.405 6.003 0.155 3.763 P值 0.457 0.001 0.463 ＜0.001 0.877 ＜0.001

表2 兩組患者術(shù)前、術(shù)后7 d血清炎性指標(biāo)水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of serum inflammatory index level between the two groups before operation and 7 days after operation

表2 兩組患者術(shù)前、術(shù)后7 d血清炎性指標(biāo)水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of serum inflammatory index level between the two groups before operation and 7 days after operation

注：與本組術(shù)前比較，aP＜0.05；IL-16=白介素16，IL-18=白介素18，MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9

組別 例數(shù) IL-16 IL-18 MMP-9術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d對(duì)照組 53 94.22±14.34 68.24±11.36a 137.25±16.49 78.48±13.29a 357.25±35.49 300.46±31.21a觀察組 53 92.15±15.23 55.36±9.42a 135.18±16.55 45.33±9.16a 349.18±35.55 279.18±30.95a t值 0.720 6.354 0.645 14.952 1.295 3.903 P值 0.473 ＜0.001 0.520 ＜0.001 0.198 ＜0.001

表3 兩組患者術(shù)前、術(shù)后7 d心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before operation and 7 days after operation

表3 兩組患者術(shù)前、術(shù)后7 d心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before operation and 7 days after operation

注：與本組術(shù)前比較，aP＜0.05；LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)

組別 例數(shù) LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d對(duì)照組 53 60.05±6.06 56.34±5.44a 57.89±3.45 54.63±2.94a 50.62±5.34 53.93±3.61a觀察組 53 59.12±5.92 52.33±5.25a 58.35±3.17 51.42±2.82a 49.82±5.26 56.42±3.95a t值 0.799 3.861 0.715 5.736 0.777 3.388 P值 0.426 ＜0.001 0.476 ＜0.001 0.439 0.001

表4 兩組患者治療期間MACE發(fā)生情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of MACE between the two groups during treatment

AMI患者局部組織缺氧、缺血使得胰高血糖素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等應(yīng)激性激素大量合成、分泌，進(jìn)而對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，通過(guò)降低外周組織對(duì)胰島素的敏感性而導(dǎo)致胰島素抵抗，最終引起血糖升高，且早期高血糖對(duì)胰島功能的損傷是可逆的[11]。因此，盡早控制血糖可最大程度地促進(jìn)胰島功能恢復(fù)[12]。此外，宋達(dá)等[13]研究表明，胰島素強(qiáng)化治療較胰島素常規(guī)治療能更有效地減輕心臟病理性重構(gòu)并改善患者心功能。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后7 d觀察組患者血清CKMB、cTnI、NT-proBNP水平低于對(duì)照組，LVEDD、LVESD小于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，提示胰島素強(qiáng)化治療能有效減輕AMI伴SHG患者心肌損傷，改善患者心功能，分析其作用機(jī)制可能如下：胰島素介導(dǎo)的PI3K-Akt-eNOS信號(hào)通路可通過(guò)抗凋亡、擴(kuò)張血管、抑制氧化應(yīng)激等作用而保護(hù)心肌細(xì)胞，進(jìn)而減輕心肌損傷；胰島素激活的Ras-MAPK信號(hào)通路可通過(guò)促細(xì)胞增殖而導(dǎo)致心肌肥厚[14]，上述兩條信號(hào)通路相互平衡、共同調(diào)節(jié)，有助于改善AMI伴SHG患者心功能。

AMI伴SHG患者因心肌細(xì)胞缺血缺氧、內(nèi)皮功能損傷而導(dǎo)致IL-16、IL-18、MMP-9等炎性因子釋放增多，進(jìn)而抑制胰島素的降糖作用，促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡，破壞胰島細(xì)胞結(jié)構(gòu)[15]。而胰島素強(qiáng)化治療可有效促進(jìn)AMI伴SHG患者細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流，減輕Ca2+超載；亦可提高機(jī)體γ氨基丁酸水平，拮抗興奮性氨基酸的毒性作用；此外還能調(diào)節(jié)機(jī)體兒茶酚胺的釋放與攝取，清除氧自由基[16]。景曉敏等[17]研究表明，胰島素強(qiáng)化治療可有效控制多發(fā)傷伴SHG患者血糖，降低患者炎性因子水平。王金梅[18]研究表明，胰島素強(qiáng)化治療可有效抑制炎性因子表達(dá)、改善胰島β細(xì)胞功能、減輕胰島素抵抗，進(jìn)而縮短治療周期，且安全性較高。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后7 d血清IL-16、IL-18、MMP-9水平及治療期間MACE發(fā)生率低于對(duì)照組，提示胰島素強(qiáng)化治療能有效減輕AMI伴SHG患者炎性反應(yīng)，降低MACE發(fā)生率。

綜上所述，胰島素強(qiáng)化治療可有效減輕AMI伴SHG患者PCI后心肌損傷及炎性反應(yīng)，改善患者心功能，降低MACE發(fā)生率，安全性較高。

作者貢獻(xiàn)：孟愛(ài)亮進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；孟愛(ài)亮、武莉芳進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；孟愛(ài)亮、王輝、王佳敏進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；孟愛(ài)亮、武莉芳、孫伯玉、王佳敏進(jìn)行結(jié)果分析與解釋及論文的修訂；孟愛(ài)亮、武莉芳、王佳敏負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。