重組人腦鈉肽對(duì)急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后心肌損傷及心肌重構(gòu)的影響研究

陳強(qiáng)，李楠，王卓

冠心病是影響現(xiàn)代人生命健康的主要心血管疾病類(lèi)型[1-2]。目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是冠心病患者的重要治療手段，也是心肌梗死患者最有效的治療手段，其可有效擴(kuò)大狹窄的冠狀動(dòng)脈，從而緩解心肌缺血癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者PCI后常存在炎癥和免疫失調(diào)問(wèn)題，這不僅嚴(yán)重影響患者治療效果，還會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后不良[3-4]；此外，PCI后存在的細(xì)胞壞死及心肌重構(gòu)也會(huì)影響患者預(yù)后[5]。重組人腦鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）是一種與內(nèi)源性腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)，具有利尿排鈉及非特異性擴(kuò)張血管等作用；此外，其還具有一定抗交感活性作用，如抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）活性[6]。本研究旨在探討rhBNP對(duì)AMI患者PCI后心肌損傷及心肌重構(gòu)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年1月大連市第三人民醫(yī)院心內(nèi)二科收治的行PCI的AMI患者100例，均符合《內(nèi)科學(xué)》[7]中的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。對(duì)照組患者中男38例，女12例；年齡38～71歲，平均年齡（53.6±8.3）歲；體質(zhì)量51～76 kg，平均體質(zhì)量為（56.8±8.3）kg；Killip分級(jí)：Ⅲ級(jí)34例，Ⅳ級(jí)16例。觀察組患者中男29例，女21例；年齡38～73歲，平均年齡（53.4±8.1）歲；體質(zhì)量50～75 kg，平均體質(zhì)量為（56.4±8.1）kg；Killip分級(jí)：Ⅲ級(jí)36例，Ⅳ級(jí)14例。兩組患者性別（ χ2=3.66）、年齡（t=0.12）、體質(zhì)量（t=0.24）、Killip分級(jí)（χ2=0.19）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)大連市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批準(zhǔn)文號(hào)：HDUSD 2316261），患者及家屬均知情并同意參加本研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病至入院時(shí)間≤4 h；（2）未合并腦出血及腦血管意外。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）PCI前進(jìn)行溶栓治療者；（2）肝腎功能異常者；（3）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；（4）合并腦血管動(dòng)脈瘤、腹腔內(nèi)出血者。

1.3 治療方法 入院后兩組患者均給予補(bǔ)液及對(duì)癥治療，并于PCI前給予常規(guī)藥物治療，合并心源性休克者采取心肺復(fù)蘇術(shù)聯(lián)合腎上腺素治療，同時(shí)準(zhǔn)備PCI手術(shù)。兩組患者均在局部麻醉下進(jìn)行PCI。觀察組患者術(shù)后1 h給予凍干重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033）治療，首次負(fù)荷劑量為1.5 μg/kg，靜脈注射，觀察患者有無(wú)明顯不良反應(yīng)，確定安全后給予0.007 5～0.015 0 g·kg-1·min-1的維持劑量持續(xù)靜脈滴注72 h。治療期間密切關(guān)注患者生命體征，若出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓或過(guò)敏反應(yīng)則及時(shí)停止治療并對(duì)癥處理。對(duì)照組患者給予等量0.9%氯化鈉溶液治療，用法同觀察組。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組不同Killip分級(jí)患者治療前及治療后7 d左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular eject fraction，LVEF），比較兩組患者治療前、治療后12 h、治療后24 h血清心肌損傷標(biāo)志物〔包括肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart fatty acid binding protein，H-FABP）〕水平及治療前、治療后1 d、治療后7 d血清甲殼質(zhì)酶蛋白40（YKL-40）、微小RNA-18a（miRNA-18a）水平，并記錄兩組患者PCI后不良心血管事件（包括再發(fā)心肌梗死、復(fù)發(fā)性心肌缺血、腦卒中、心源性休克）及感染發(fā)生情況。心肌損傷標(biāo)志物及YKL-40、miRNA-18a檢測(cè)方法如下：采集患者肘前正中靜脈血5～10 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑40 cm），采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CK-MB、cTnI水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清H-FABP、YKL-40水平，采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)血清miRNA-18a水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。本研究中計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以（±s）表示，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用 χ2檢驗(yàn)或Fisher's 確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同Killip分級(jí)患者治療前后LVEF比較 兩組Killip Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者治療前LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組Killip Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者治療后7 d LVEF分別高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組Killip Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者治療后7 d LVEF分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組不同Killip分級(jí)患者治療前及治療后7 d LVEF比較（±s，%）Table 1 Comparison of LVEF in patients with different Killip grades between the two groups before treatment and 7 days after treatment

表1 兩組不同Killip分級(jí)患者治療前及治療后7 d LVEF比較（±s，%）Table 1 Comparison of LVEF in patients with different Killip grades between the two groups before treatment and 7 days after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 Killip Ⅲ級(jí) Killip Ⅳ級(jí)例數(shù) 治療前 治療后7 d 例數(shù) 治療前 治療后7 d對(duì)照組 34 43.2±4.4 52.4±4.2a 16 35.6±3.6 49.6±3.5a觀察組 36 42.1±4.2 57.5±4.1a 14 35.3±3.4 52.3±3.2a t值 1.07 -5.14 0.23 -2.19 P值 0.29 ＜0.01 0.82 0.04

2.2 兩組患者治療前后血清心肌損傷標(biāo)志物水平比較 時(shí)間與方法在血清CK-MB、cTnI、H-FABP水平上存在交互作用（P＜0.05）；時(shí)間、方法均在血清CK-MB、cTnI、H-FABP水平上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；觀察組患者治療后24 h血清CK-MB、cTnI、H-FABP水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后血清YKL-40、miRNA-18a水平比較 時(shí)間與方法在血清YKL-40、miRNA-18a水平上存在交互作用（P＜0.05）；時(shí)間、方法均在血清YKL-40、miRNA-18a水平上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；觀察組患者治療后1、7 d血清YKL-40、miRNA-18a水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者PCI后不良心血管事件及感染發(fā)生率比較 兩組患者PCI后再發(fā)心肌梗死、復(fù)發(fā)性心肌缺血、腦卒中、心源性休克、感染發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表2 兩組患者治療前后血清心肌損傷標(biāo)志物水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of myocardial injury markers between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血清心肌損傷標(biāo)志物水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of myocardial injury markers between the two groups before and after treatment

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌鈣蛋白I，H-FABP=心型脂肪酸結(jié)合蛋白；與對(duì)照組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) CK-MB（U/L） cTnI（μg/L） H-FABP（μg/L）治療前 治療后12 h 治療后24 h 治療前 治療后12 h 治療后24 h 治療前 治療后12 h 治療后24 h對(duì)照組 50 11.23±1.31 13.20±1.34 15.37±1.50 0.11±0.06 0.16±0.07 0.36±0.04 0.91±0.13 1.31±0.12 1.62±0.12觀察組 50 11.16±1.22 12.13±1.23 13.25±1.48a 0.12±0.06 0.18±0.04 0.23±0.05a 0.91±0.14 1.02±0.11 1.22±0.15a F值 F時(shí)間=7.13，F(xiàn)組間=12.16，F(xiàn)交互=9.35 F時(shí)間=7.26，F(xiàn)組間=10.14，F(xiàn)交互=9.36 F時(shí)間=8.23，F(xiàn)組間=13.14，F(xiàn)交互=7.41 P值 P時(shí)間=0.03，P組間＜0.01，P交互＜0.01 P時(shí)間=0.02，P組間＜ 0.01，P交互＜0.01 P時(shí)間=0.01，P組間＜0.01，P交互＜0.01

表3 兩組患者治療前后血清YKL-40、miRNA-18a水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum levels of YKL-40 and miRNA-18a between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血清YKL-40、miRNA-18a水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum levels of YKL-40 and miRNA-18a between the two groups before and after treatment

注：YKL-40=甲殼質(zhì)酶蛋白40，miRNA-18a=微小RNA-18a；與對(duì)照組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) YKL-40（ng/ L） miRNA-18a治療前 治療后1 d 治療后7 d 治療前 治療后1 d 治療后7 d對(duì)照組 50 66.24±5.45 84.34±5.38 92.23±5.15 1.94±0.26 2.76±0.25 3.72±0.26觀察組 50 67.43±5.23 78.45±5.34a 84.23±5.12a 1.92±0.25 2.22±0.25a 3.15±0.24a F 值 F時(shí)間=8.15，F(xiàn)組間=12.23，F(xiàn)交互=9.34 F時(shí)間=7.31，F(xiàn)組間=13.28，F(xiàn)交互=11.44 P 值 P時(shí)間=0.01，P組間＜0.01，P交互＜ 0.01 P時(shí)間=0.02，P組間＜0.01，P交互＜0.01

表4 兩組患者PCI后不良心血管事件及感染發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of incidence of adverse cardiovascular events and infection after PCI between the two groups

3 討論

AMI是臨床最常見(jiàn)的腦血管疾病類(lèi)型之一，起病急，病情兇險(xiǎn)，若未及時(shí)治療則會(huì)影響患者的生命安全[8]。PCI是臨床治療AMI的常見(jiàn)的有效治療手段，但PCI后部分壞死的心肌組織仍無(wú)法恢復(fù)正常功能。與其他常見(jiàn)組織相同，心肌細(xì)胞壞死后會(huì)因內(nèi)分泌系統(tǒng)改變而發(fā)生適應(yīng)性改變，其中與患者預(yù)后最為相關(guān)的是心肌重構(gòu)[9]。心肌重構(gòu)指在神經(jīng)體液因子作用下，心肌細(xì)胞出現(xiàn)由分子生物學(xué)和基因改變導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)和功能障礙。當(dāng)心肌后負(fù)荷增加時(shí)，常以心肌肥厚為主要代償機(jī)制，此時(shí)心肌細(xì)胞數(shù)量并未增多，細(xì)胞核及作為供給能源物質(zhì)的線(xiàn)粒體增大、增多，導(dǎo)致心肌能源不足，繼續(xù)發(fā)展直至心肌細(xì)胞死亡。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，RAAS過(guò)度激活是引起神經(jīng)內(nèi)分泌改變的起點(diǎn)，故有效阻止RAAS過(guò)度激活對(duì)減緩心肌重構(gòu)具有重要作用[10-11]。BNP是近年研究較多的內(nèi)源性血清因子，其具有擴(kuò)張血管、利尿利鈉等作用。rhBNP是人工合成的BNP結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，具有與內(nèi)源性BNP相似的生物學(xué)功能。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，rhBNP具有減緩心肌梗死大鼠心肌重構(gòu)的作用[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組Killip Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者治療后7 d LVEF分別高于對(duì)照組，兩組Killip Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者治療后7 d LVEF分別高于本組治療前，提示rhBNP能有效改善AMI患者心功能，與MOREIRA等[10]研究結(jié)果一致，分析其原因可能與rhBNP具有降低后負(fù)荷及利尿作用有關(guān)。CKMB、cTnI、H-FABP是臨床常用的心肌損傷標(biāo)志物，其在心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，其水平升高可提示機(jī)體存在心肌損傷。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后24 h血清CK-MB、cTnI、H-FABP水平均低于對(duì)照組，提示rhBNP能有效減輕AMI患者PCI后心肌損傷，與MA等[13]研究結(jié)果一致，究其原因可能與rhBNP可通過(guò)利尿、擴(kuò)張血管等作用而降低心臟前、后負(fù)荷有關(guān)。既往研究表明，心肌重構(gòu)患者YKL-40、miRNA-18a水平明顯改變，且二者血清水平升高與心肌重構(gòu)加重有關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后7 d觀察組患者血清YKL-40、miRNA-18a水平低于對(duì)照組，提示rhBNP能有效減輕AMI患者PCI后心肌重構(gòu)，與SKYSCHALLY等[14]研究結(jié)果一致，分析其原因可能與rhBNP抑制RAAS激活有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者PCI后再發(fā)心肌梗死、復(fù)發(fā)性心肌缺血、腦卒中、心源性休克、感染發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示rhBNP未減少AMI患者PCI后不良心血管事件及感染的發(fā)生。

綜上所述，rhBNP能有效改善AMI患者PCI后心功能，減輕患者PCI后心肌損傷及心肌重構(gòu)，但未減少不良心血管事件及感染的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)：陳強(qiáng)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋?zhuān)焕铋M(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，撰寫(xiě)論文；王卓進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。