慢性嗜酸性粒細胞肺炎90例臨床薈萃分析

張威，王珺，蔡成森，于健健，劉玉霞

慢性嗜酸性粒細胞肺炎（chronic eosinophil pneumonia，CEP）是一種病因不明的少見病，MARCHAND等[1]將原因不明的血中嗜酸粒細胞（eosinophils，EOS）增多伴肺EOS浸潤稱為CEP。CEP可發(fā)生于任何年齡，男女均可發(fā)病，但主要累及女性，特別是有支氣管哮喘和過敏性鼻炎病史者。臨床通常根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、肺部影像學改變及外周血或支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中EOS增多診斷CEP，但因CEP發(fā)病率不高，臨床表現(xiàn)不典型，早期易被誤診。本文收集了國內外報道的共計90例CEP病例，薈萃分析其臨床特征，以為廣大臨床醫(yī)生提供參考，提高其臨床診治水平。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）文獻報道患者例數(shù)達1例及以上且發(fā)表在核心期刊；（2）文獻資料齊全，包括一般資料、診斷方法、治療、隨訪及預后等。排除標準：（1）重復發(fā)表的文獻；（2）綜述、Meta分析、會議專題相關文獻；（3）研究對象、干預措施、觀察指標不符合等文獻。

1.2 文獻檢索策略 檢索中文數(shù)據(jù)庫〔萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國知網(wǎng)（CNKI）〕以及英文數(shù)據(jù)庫（PubMed）中有關CEP的病例報告，檢索時限為建庫至2020年1月。中文檢索詞為：慢性嗜酸性粒細胞肺炎、特發(fā)性嗜酸性粒細胞肺炎、特發(fā)性慢性嗜酸性粒細胞肺炎等；英文檢索詞為：Chronic eosinophilic pneumonia、Idiopathic eosinophil pneumonia、Idiopathic chronic eosinophil pneumonia等。

1.3 文獻篩選及內容提取 根據(jù)文獻納入與排除標準，由兩名研究員通過瀏覽文獻題目及摘要進行初篩，之后通過閱讀全文進行復篩，最終選出符合標準的文獻。提取內容包括：患者一般資料（性別、年齡、病程、既往史）、臨床表現(xiàn)、影像學（CT檢查）特征（包括病變部位、病變征象）、實驗室檢查結果、肺活檢病理檢查結果、肺功能檢查結果、治療與轉歸。

1.4 質量控制方法 為確保研究的有效性和準確性，由兩位作者（張威、王珺）進行文獻篩選和數(shù)據(jù)錄入。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以（±s）表示，計數(shù)資料以相對數(shù)表示，進行統(tǒng)計學描述。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初步檢出相關文獻603篇，其中萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺123篇、CNKI 33篇、PubMed 447篇；剔除重復文獻后剩余372篇；閱讀文章題目及摘要，排除綜述、Meta分析、研究對象不符合、干預措施不符合等文獻后剩余137篇；閱讀全文進行復篩，排除數(shù)據(jù)不完整、觀察指標不符合等文獻，最終納入53篇文獻[2-54]（其中17篇[38-54]為中文文獻、36篇[2-37]為英文文獻），共計90例患者。文獻篩選流程見圖1。

2.2 患者一般資料 90例患者中，男34例（37.8%），女56例（62.2%），男女比為1.0∶1.6；年齡7～81歲，平均年齡（43.2±10.6）歲；病程10 d～2年，平均病程（4.4±3.2）個月；既往病史：支氣管哮喘21例（23.3%），過敏性疾病4例（4.4%），惡性腫瘤4例（4.4%），糖尿病4例（4.4%），肺結核病3例（3.3%）。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3 臨床表現(xiàn) 90例患者中，臨床表現(xiàn)為咳嗽80例（88.9%），呼吸困難56例（62.2%），發(fā)熱48例（53.3%），咳痰42例（46.7%），體質量下降15例（16.7%），盜汗14例（15.6%），胸痛8例（8.9%）。

2.4 影像學（CT檢查）特征 90例患者中，有88例患者進行了胸部CT檢查。

2.4.1 病變部位 88例患者中，病變部位為雙肺65例（73.9%），右肺15例（17.0%），左肺8例（9.0%）。

2.4.2 病變征象 88例患者中，病變征象為浸潤性陰影33例（37.5%），磨玻璃影30例（34.1%），斑片實變影28例（31.8%），胸腔積液13例（14.8%），結節(jié)影10例（11.4%），肺不張4例（4.5%），縱隔淋巴結腫大3例（3.4%），條索影1例（1.1%）。

2.5 實驗室檢查結果 90例患者中，有79例患者檢測了外周血EOS計數(shù)，其中升高73例（92.4%）；有47例患者檢測了外周血總免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）抗體水平，其中升高36例（76.6%）；有11例患者檢測了痰液EOS計數(shù)，其中升高11例（100.0%）；有62例患者檢測了BALF EOS分數(shù)，其中升高58例（93.5%）。

2.6 肺活檢病理檢查結果 90例患者中，有33例患者進行了肺活檢病理檢查，其中EOS浸潤29例（87.9%）。

2.7 肺功能檢查結果 90例患者中，有35例患者進行了肺功能檢查，其中正常9例（25.7%），限制性通氣功能障礙11例（31.4%），阻塞性通氣功能障礙8例（22.9%），混合性通氣功能障礙7例（20.0%），彌散功能障礙7例（20.0%）。

2.8 治療與轉歸 90例患者中，口服糖皮質激素治療85例（94.4%），口服糖皮質激素聯(lián)合IgE單抗治療3例（3.3%），自愈2例（2.2%）；復發(fā)23例（26.1%）（其中使用糖皮質激素治療3～12個月者9例、＜3個月或＞12個月者14例），未復發(fā)65例（73.9%）（其中使用糖皮質激素治療3～12個月者44例、＜3個月或＞12個月者21例）。

3 討論

CEP的發(fā)病機制目前尚未明確，其多為特發(fā)性肺炎[55]，與既往過敏史、接觸有機物有關，同時與真菌及寄生蟲感染也有一定的關系[38]。CEP在成年人中很少發(fā)生，兒童更是罕見。據(jù)報道，CEP平均發(fā)病年齡在45歲左右，女性發(fā)病率是男性的2倍[1]。本文90例患者中，男35例（38.9%），女55例（61.1%），男女比為1∶1.6；年齡5～80歲，平均年齡（43.2±10.6）歲，與文獻報道[1]接近。

CEP起病隱匿，首次癥狀出現(xiàn)到明確診斷常需要數(shù)周甚至1年時間，因此早期診斷CEP具有一定困難[1]。本文90例患者臨床表現(xiàn)主要為咳嗽80例（88.9%）、呼吸困難56例（62.2%）、發(fā)熱48例（53.3%），此外還有盜汗14例（15.6%）、胸痛8例（8.9%）等少見癥狀。表明CEP患者不僅有呼吸系統(tǒng)癥狀，還有全身癥狀，但是上述臨床表現(xiàn)并無特異性，導致CEP易被誤診。

CEP的病變部位主要為周圍支氣管與肺泡，病理表現(xiàn)為肺泡和間質浸潤，以EOS、淋巴細胞、組織細胞為主，其特征是肺內EOS異常積聚[56]。CEP最重要的診斷依據(jù)是外周血、BALF或痰液中EOS計數(shù)/分數(shù)異常升高，其中BALF中EOS分數(shù)＞25%更有助于診斷[57]。如果患者外周血中未檢出EOS計數(shù)升高，但是有典型影像學特征及臨床特征，也需要考慮CEP。此外，本文47例患者中外周血總IgE抗體水平升高36例（76.6%），提示外周血總IgE抗體水平升高也可作為診斷CEP的依據(jù)，特別是為不能耐受支氣管鏡檢查的患者提供診斷依據(jù)。

影像學檢查是診斷CEP的重要依據(jù)，CT或高分辨率CT能準確地顯示肺部病變的部位、大小和形狀[51]。本文88例進行胸部CT檢查的患者中，病變部位主要為雙肺65例（73.9%）；病變征象主要為浸潤性陰影33例（37.5%）、磨玻璃影30例（34.1%）、斑片實變影28例（31.8%），少數(shù)患者伴有縱隔淋巴結腫大3例（3.4%）、條索影1例（1.1%）；與 COTTIN[55]、MAYO 等[58]、KING 等[59]的研究結果相似。此外，有研究表明，如果患者接受糖皮質激素治療后異常影像快速好轉，這也可以提示診斷CEP[60]。

肺功能檢查能對CEP患者的治療和預后提供指導意義。本文35例進行肺功能檢查的患者中，肺功能異常為限制性通氣功能障礙11例（31.4%）、阻塞性通氣功能障礙8例（22.9%）、混合性通氣功能障礙7例（20.0%）、彌散功能障礙7例（20.0%），表明CEP可能會影響肺通氣功能，臨床主要表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難。盡管隨著時間的推移，阻塞性通氣功能障礙在一些患者中可能成為永久性的，特別是那些在最初評估時表現(xiàn)出明顯EOS增多的患者，但通常肺功能損傷可通過治療得到好轉。

CEP的治療以口服糖皮質激素為主，初始劑量為強的松片 0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，療程 6～12 個月[50]。CEP 患者對糖皮質激素反應良好，一般治療1～2周臨床癥狀可大幅度改善，2～4周胸部影像學檢查結果逐漸恢復正常[54]。本文90例患者中，復發(fā)23例（26.1%）（其中使用糖皮質激素治療3～12個月者9例、＜3個月或＞12個月者14例），未復發(fā)65例（73.9%）（其中使用糖皮質激素治療3～12個月者44例、＜3個月或＞12個月者21例），考慮CEP復發(fā)率可能與糖皮質激素使用時間有關，該結論與MARCHAND等[61]的研究結果存在差異，未來尚需更大樣本量的研究進一步證實。研究顯示，吸入性糖皮質激素是治療CEP的有效方式，能降低患者口服糖皮質激素的使用率，同時可減少不良反應[62]。有學者認為，可以使用IgE單抗等替代療法治療CEP患者，鑒于IgE單抗的不良反應少于激素，療效更佳，且已有證據(jù)表明持續(xù)使用IgE單抗可降低CEP復發(fā)風險[63]，但其費用昂貴。本文90例患者中，僅3例接受了口服糖皮質激素聯(lián)合IgE單抗治療。

本文尚存在一定局限性，首先，僅檢索了主要數(shù)據(jù)庫，樣本量較小，會遺漏一些病例，可能會對研究結果造成影響。其次，本文不能進行統(tǒng)計學分析，在分析復發(fā)率與糖皮質激素使用時間時，未能將糖皮質激素用量、合并癥等因素納入分析，致使研究結果存在誤差，因此仍需更多高質量的文獻加以驗證。

綜上所述，CEP雖缺乏特異性臨床表現(xiàn)，但也具有一些臨床特征，如常合并支氣管哮喘或過敏性疾病、外周血和/或BALF中EOS升高、影像學表現(xiàn)為周邊分布為主的肺浸潤影或磨玻璃影、經(jīng)過糖皮質激素治療病情可快速緩解?；颊咄ǔｎA后良好，一般無長期后遺癥，但仍有部分患者可發(fā)展為激素依賴的復發(fā)和嚴重的氣道高反應性，如未經(jīng)治療可進一步發(fā)展為肺纖維化。

作者貢獻：張威進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；蔡成森、于健健、劉玉霞進行論文、英文的修訂；張威、王珺負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。