中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值及預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)與晚期肺腺癌患者臨床療效及5年預(yù)后的關(guān)系研究

畢蘭青，張勤英，朱凡，時(shí)建明

目前肺癌是臨床最常見的癌癥之一，也是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因，嚴(yán)重威脅人們的生命安全與身體健康[1]。肺腺癌是肺癌常見的病理類型，早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行根治性手術(shù)可改善患者預(yù)后，而化療對晚期肺腺癌患者必不可少，不同患者預(yù)后差異較大且目前尚缺少預(yù)測患者預(yù)后高效、敏感的生物學(xué)標(biāo)志物[2]。研究表明，炎性因子與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、癌癥復(fù)發(fā)具有較強(qiáng)相關(guān)性[3]，而機(jī)體營養(yǎng)狀況也是影響癌癥患者生存期的重要因素[4]，因此推測炎性因子、機(jī)體營養(yǎng)狀況可能是評價(jià)癌癥患者預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）均可反映機(jī)體炎癥狀態(tài)且被證實(shí)與多種實(shí)體瘤密切相關(guān)[5-6]；另有研究表明，預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）可對癌癥患者預(yù)后進(jìn)行有效評估[7]。本研究旨在探討NLR、PLR、PNI與晚期肺腺癌患者預(yù)后的關(guān)系，以為該類患者預(yù)后的評估提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2012年3月—2015年2月蘇州市立醫(yī)院腫瘤科收治的晚期肺腺癌患者146例，均符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》[8]中的晚期肺腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次確診，未接受手術(shù)、放射治療或化學(xué)治療；（2）TNM腫瘤分期≥Ⅲ期；（3）同意接受化療，≥4次；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并自身免疫性疾病或需長期服用免疫抑制劑者；（2）合并肺部感染等炎性疾病或重要臟器功能不全者；（3）有精神疾病、交流障礙或無法配合研究者。本研究經(jīng)蘇州市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 患者均采用一線化療方案，即給予培美曲塞二鈉（商品名：賽珍，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字4080071D）500 mg/m2+順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號1WA1A131）75 mg/m2或卡鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號WB2J1411），其中卡鉑用量=6×（肌酐清除率+25），同時(shí)給予止吐、保肝、鎮(zhèn)痛等對癥支持治療?；颊呔?1 d為1個(gè)化療周期，持續(xù)化療4～6個(gè)周期?；颊叻謩e于化療2～3個(gè)周期及結(jié)束時(shí)復(fù)查胸、肝、腎上腺強(qiáng)化CT，并定期隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 資料收集 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、癌細(xì)胞分化程度、TNM腫瘤分期、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移情況。

1.3.2 NLR、PLR和PNI 患者均于化療前1周采集外周靜脈血2 ml置于抗凝管中，2 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），取上清液并置于-80 ℃環(huán)境中保存待測。應(yīng)用血細(xì)胞生化分析儀檢測患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及血常規(guī)，計(jì)算NLR、PLR和PNI。其中PNI=白蛋白+5×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.3.3 臨床療效 根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criterion in solid tumors，RECIST）1.1 版[9]評估肺腺癌患者短期預(yù)后，將患者治療后6個(gè)月療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），治療總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.4 遠(yuǎn)期預(yù)后 采用電話隨訪的方式對患者進(jìn)行隨訪，隨訪起點(diǎn)為患者開始化療時(shí)，隨訪終點(diǎn)事件為死亡，每6個(gè)月隨訪1次，隨訪5年，即隨訪截至2020-02-29，期間失訪19例，失訪率為13.0%。記錄患者總生存期（overall survival，OS），OS即患者從確診到死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析NLR、PLR、PNI預(yù)測晚期肺腺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的最佳截?cái)嘀担徊捎肒aplan-Meier法繪制生存曲線以分析晚期肺腺癌患者5年累積生存率，生存曲線比較采用Logrank檢驗(yàn)；采用單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析探討晚期肺腺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 所有患者中，男68例，女59例；平均年齡（47.3±18.0）歲；癌細(xì)胞分化程度：高分化11例，中分化66例，低分化40例；TNM腫瘤分期：Ⅲ期88例，Ⅳ期39例；淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移情況：轉(zhuǎn)移74例，無轉(zhuǎn)移53例；NLR為（3.17±0.82），PLR為（94.15±27.03），PNI為（47.02±13.92）；臨床療效：CR 21例，PR 53例，SD 28例，PD 25例；平均OS為（31.92±9.32）個(gè)月；存活48例，死亡79例。

2.2 ROC曲線 ROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR預(yù)測晚期肺腺癌患者5年預(yù)后的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.699〔95%CI（0.528，0.870）〕，靈敏度為72.1%，特異度為63.9%，最佳截?cái)嘀禐?.15；PLR預(yù)測晚期肺腺癌患者5年預(yù)后的AUC為0.757〔95%CI（0.602，0.911）〕，靈敏度為73.6%，特異度為64.2%，最佳截?cái)嘀禐?4.32；PNI預(yù)測晚期肺腺癌患者5年預(yù)后的AUC為0.754〔95%CI（0.596，0.912）〕，靈敏度為68.4%，特異度為72.0%，最佳截?cái)嘀禐?6.11，見圖1。

2.3 不同NLR、PLR、PNI的晚期肺腺癌患者臨床療效比較 根據(jù)NLR、PLR和PNI預(yù)測晚期肺腺癌患者5年預(yù)后的最佳截?cái)嘀?，將患者分別分為高NLR組（NLR≥3.15，n=48） 和低NLR組（NLR＜3.15，n=79）、高PLR組（PLR≥94.32，n=77）和低PLR組（PLR＜94.32，n=50）、高PNI組（PNI≥46.11，n=76）和低PNI組（PNI＜46.11，n=51）。高NLR組、高PLR組和低PNI組患者治療總有效率和疾病控制率分別低于低NLR組、低PLR組、高PNI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

圖1 NLR、PLR和PNI預(yù)測晚期肺腺癌患者5年預(yù)后的ROC曲線Figure 1 ROC curve of NLR， PLR and PNI in predicting five-year prognosis of patients with advanced lung adenocarcinoma

表1 不同NLR、PLR、PNI的晚期肺腺癌患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect of advanced lung adenocarcinoma patients with different NLR，PLR and PNI

2.4 不同NLR、PLR、PNI的晚期肺腺癌患者5年累積生存率比較 生存曲線分析結(jié)果顯示，高NLR組患者5年累積生存率為18.6%，低于低NLR組的49.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.905，P=0.001）；高PLR組5年累積生存率為19.8%，低于低PLR組的37.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.303，P=0.025）；高PNI組患者5年累積生存率為41.2%，高于低PNI組的20.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.462，P=0.003），見圖2。

2.5 晚期肺腺癌患者5年預(yù)后的單因素及多因素分析將患者臨床資料作為自變量〔賦值：（1）性別：男=0，女=1；（2）年齡：≥55歲=0，＜55歲=1；（3）癌細(xì)胞分化程度：高分化=0，中分化=1，低分化=2；（4）TNM腫瘤分期：Ⅲ期=0，Ⅳ期=1；（5）淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)移=0，未轉(zhuǎn)移=1；（6）NLR：＜3.15=0，≥3.15=1；（7）PLR：＜94.32=0，≥94.32=1；（8）PNI：≥46.11=0，＜46.11=1〕，晚期肺腺癌患者5年預(yù)后作為因變量（賦值：死亡=0，存活=1），進(jìn)行單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示：NLR、PLR和PNI可能是晚期肺腺癌患者5年預(yù)后的影響因素（P＜0.05），見表2；以NLR、PLR、PNI作為自變量，晚期肺腺癌患者5年預(yù)后作為因變量（賦值同前），進(jìn)一步行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，NLR≥3.15、PLR≥94.32和PNI＜46.11是晚期肺腺癌患者5年預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表2 晚期肺腺癌患者5年預(yù)后影響因素的單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 2 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors on 5-year prognosis in patients with advanced lung adenocarcinoma

圖2 不同NLR、PLR和PNI的晚期肺腺癌患者生存曲線Figure 2 Survival curve of advanced lung adenocarcinoma patients with different NLR，PLR and PNI

表3 晚期肺腺癌患者5年預(yù)后影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors on 5-year prognosis in patients with advanced lung adenocarcinoma

3 討論

炎性細(xì)胞可在危險(xiǎn)因素刺激下釋放大量炎性遞質(zhì)而影響腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[10]。中性粒細(xì)胞作為機(jī)體的主要促炎細(xì)胞，可釋放多種促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）等，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、血管生成等生物學(xué)改變[11]。細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主要反應(yīng)，其中淋巴細(xì)胞亞群具有重要的抑制腫瘤生長作用[12]。另外，血小板活化可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等炎性因子釋放，進(jìn)而抑制細(xì)胞毒性反應(yīng)，致使機(jī)體免疫功能降低，最終促進(jìn)腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖、遷移[13]。此外，血小板還可與腫瘤細(xì)胞形成復(fù)合體，保護(hù)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，防止其被免疫系統(tǒng)清除[14]。研究表明，NLR是多種實(shí)體瘤患者預(yù)后的預(yù)測因素[15-16]。CASANOVA-ACEBES 等[17]研究表明，中性粒細(xì)胞可向穩(wěn)態(tài)腫瘤細(xì)胞浸潤而影響轉(zhuǎn)錄本變化，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體癌變及癌細(xì)胞的增殖、遷移；孜瓦熱古麗·努爾等[18]研究表明，低NLR的晚期非小細(xì)胞肺癌患者近期化療療效優(yōu)于高NLR者；另有研究表明，術(shù)前PLR是肺癌根治術(shù)后輔助化療患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素[19]；而徐小峰等[20]研究表明，NLR、PLR是非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，上述研究均提示臨床可通過檢測NLR、PLR來判斷非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，高NLR組、高PLR組患者治療總有效率、疾病控制率及5年累積生存率分別低于低NLR組、低PLR組，且多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示：NLR≥3.15、PLR≥94.32是晚期肺腺癌患者5年預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明高NLR、高PLR的晚期肺腺癌患者的療效及5年預(yù)后較差。

PNI主要根據(jù)血清白蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算得出，其中血清白蛋白可反映機(jī)體營養(yǎng)狀況，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可有效反映機(jī)體免疫功能，故PNI可充分反映機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)。多項(xiàng)研究表明，PNI不僅可評估患者手術(shù)耐受情況和營養(yǎng)恢復(fù)情況，也與腫瘤患者預(yù)后密切相關(guān)，如胃癌[21]、胰腺癌[22]等，但其與肺腺癌患者預(yù)后關(guān)系的研究相對較少。本研究結(jié)果表明，高PNI組患者治療總有效率、疾病控制率及5年累積生存率均高于低PNI組，且PNI＜46.11是晚期肺腺癌患者5年預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。程蘭等[23]研究表明，高PNI的肺癌患者軀體活動、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量評分均高于低PNI者，且不良反應(yīng)較少；沙夕林等[24]研究也印證了高PNI的肺癌患者并發(fā)癥發(fā)生率較低；另有Meta分析結(jié)果顯示，PNI與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后密切相關(guān)[25]；高惜惜等[26]研究亦表明，NLR、PNI是非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，本研究結(jié)果與之一致。

綜上所述，NLR≥3.15、PLR≥94.32和PNI＜46.11是晚期肺腺癌患者5年預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且NLR≥3.15、PLR≥94.32和PNI＜46.11的晚期肺腺癌患者的臨床療效及5年預(yù)后較差，提示NLR、PLR和PNI有望成為評價(jià)晚期肺腺癌患者預(yù)后的新指標(biāo)。但本研究納入樣本量較少且為單中心的回顧性研究，敏感性較差，今后仍需進(jìn)行大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：畢蘭青進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、結(jié)果分析與解釋，并負(fù)責(zé)撰寫論文；張勤英、朱凡進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集、整理、分析；時(shí)建明負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。