優(yōu)思弗輔助阿拓莫蘭治療嬰兒膽汁淤積癥的效果

劉 暉，徐 岳，吳 薇(.南通大學(xué)附屬常州兒童醫(yī)院消化感染科,常州 3003；.南通大學(xué)附屬常州兒童醫(yī)院兒童內(nèi)鏡中心，常州 3003；3.南通大學(xué)附屬常州兒童醫(yī)院新生兒科，常州 3003)

嬰兒膽汁淤積癥(IC)是由于嬰兒膽汁生成障礙或/和膽汁流動(dòng)障礙所致的一種疾病,又名膽汁淤積綜合征，是新生兒或嬰兒常見(jiàn)的病癥。肝組織壞死及肝內(nèi)、外膽管疾病均可導(dǎo)致淤積[1]。IC常發(fā)生于嬰兒巨細(xì)胞病毒感染、肝內(nèi)外膽管發(fā)育異常、遺傳代謝疾病和胃腸外營(yíng)養(yǎng)等情況，?？梢?jiàn)黃疸、尿色深、瘙癢以及佝僂病串珠等病癥。生長(zhǎng)曲線可見(jiàn)嬰兒明顯生長(zhǎng)緩慢，常伴吮吸反射減弱、肝功異常及瘀點(diǎn)瘀斑，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭、多器官功能障礙綜合征、凝血障礙等疾病，嚴(yán)重影響嬰兒的生長(zhǎng)與健康[2]。研究表明[3]，目前嬰兒IC的發(fā)生率為2‰～4‰，根治嬰兒IC的難度較大，規(guī)律服藥、控制病情、對(duì)癥治療和改善肝功能是臨床治療的主要目標(biāo)。優(yōu)思弗是一種熊去氧膽酸藥物，可抑制膽固醇的重吸收，降低膽固醇向膽汁中的分泌，降低其飽和度；同時(shí)是與水結(jié)合力強(qiáng)且無(wú)毒的藥物，既保護(hù)了肝臟細(xì)胞，又可替代與脂質(zhì)結(jié)合的毒性膽汁酸[4]。研究證實(shí)[5]，通過(guò)親水性及細(xì)胞保護(hù)性的熊去氧膽酸替代毒性膽汁酸，治療IC效果顯著。但優(yōu)思弗不能補(bǔ)充IC體能缺乏的谷胱甘肽，故單獨(dú)用藥保肝作用并不理想。阿拓莫蘭是一種還原肽類保肝藥，其主要成分谷胱甘肽可激活體內(nèi)硫醇基酶，促進(jìn)代謝；同時(shí)可與多種有毒物質(zhì)結(jié)合，產(chǎn)生減毒保護(hù)效應(yīng)[6]。但目前對(duì)優(yōu)思弗輔助阿拓莫蘭治療IC的報(bào)道有限，因此本研究擬通過(guò)優(yōu)思弗輔助阿拓莫蘭治療IC，旨在改善患兒的臨床癥狀與肝功能指標(biāo)，提高臨床治療效果，降低毒性和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院收治的78例IC嬰兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《2015年膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí)》[7]與《2015年ESPGHAN聯(lián)合建議：嬰兒膽汁淤積評(píng)估指南》[8]；②先天性膽道閉鎖者行肝門(mén)-空腸吻合術(shù)(Kasai)手術(shù)；③遺傳代謝疾病針對(duì)病因干預(yù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性膽汁酸合成障礙者；②肝衰竭者；③過(guò)敏者；④臨床資料不全者；⑤中途退出者。按照入院ID用隨機(jī)數(shù)字表法均分為對(duì)照組和觀察組，每組39例。2組患兒的基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組患兒的基線資料比較

1.2方法 對(duì)照組患兒給予門(mén)冬氨酸鉀鎂(潘金南，匈牙利吉瑞大藥廠，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130590,規(guī)格：10 mL)靜滴，溶于50 g·L-1葡萄糖注射液50～100 mL中緩慢靜滴，每日1次。同時(shí)給予優(yōu)思弗膠囊(Dr.Falk Pharma GmbH，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào) H20150365，規(guī)格：250 mg)，按照10 mg·kg-1口服，每日2次，連續(xù)治療14 d。觀察組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予阿拓莫蘭(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格：0.6 g，國(guó)藥準(zhǔn)字 H50021524)靜脈滴注，按照0.15 g·kg-1緩慢靜滴，每日1次，連續(xù)治療14 d。

1.3觀察指標(biāo) (1)采用《2015年ESPGHAN聯(lián)合建議：嬰兒膽汁淤積評(píng)估指南》[8]中IC癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估2組患兒的臨床治療效果，其中總有效率=100%-無(wú)效率，并對(duì)患兒的臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分；(2)采集2組患兒在治療前、治療7，14 d后的靜脈血，使用日立全自動(dòng)生化儀檢測(cè)肝功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、總膽汁酸(TBA)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GGT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和堿性磷酸酶(ALP)；(3)使用中國(guó)西安核儀器廠的XH-6020型γ放射免疫計(jì)數(shù)器，采用放射免疫分析法測(cè)定靜脈血中肝纖4項(xiàng)[透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)及Ⅳ型膠原(cⅣ)]水平；(4)記錄并比較2組患兒的毒性和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.12組患兒治療前后的臨床癥狀評(píng)分比較 治療前，2組患兒的各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d后，2組患兒的各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分均明顯降低(P<0.05)，且觀察組的各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患兒治療前后的臨床癥狀評(píng)分比較

2.22組患兒的臨床治療效果比較 治療14 d后，觀察組患兒的臨床總有效率為89.74%，明顯高于對(duì)照組的71.79%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組患兒的臨床治療效果比較

2.32組患兒治療前后的肝功能指標(biāo)比較 治療前，2組患者的肝功指標(biāo)ALT、ALP、AST、TBIL、DBIL、TBA和γ-GGT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7，14 d后，2組患兒的肝功指標(biāo)ALT、ALP、AST、TBIL、DBIL、TBA和γ-GGT水平均明顯降低，且觀察組的肝功指標(biāo)各水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組患兒治療前后的肝功能指標(biāo)比較

2.42組患兒治療前后的肝纖4項(xiàng)指標(biāo)比較 治療前，2組患者的肝纖4項(xiàng)指標(biāo)HA、LN、PCⅢ和cⅣ水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d后，2組患兒的LN水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患兒的HA、PCⅢ及cⅣ水平均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 2組患兒治療前后的肝纖4項(xiàng)指標(biāo)比較

2.52組患兒治療期間的毒性和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在治療期間，觀察組患兒的毒性和不良反應(yīng)發(fā)生率為12.82%，明顯低于對(duì)照組的33.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 2組患兒治療期間的毒性和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (n=39)

3 討論

健康嬰兒的膽固醇在肝內(nèi)經(jīng)各種酶的參與在最早期形成了膽汁酸，隨后在腸道內(nèi)被細(xì)菌降解，生成膽汁酸，此時(shí)大多數(shù)膽汁酸與甘氨酸(Dly)和β-氨基乙磺酸儲(chǔ)存在膽汁中。早期膽汁酸結(jié)合β-氨基乙磺酸后，分泌至肝外膽管和腸道。而大部分結(jié)合的膽汁酸被重吸收入肝，僅0.4 g·d-1排出體外[3]。但是由于多種疾病，如病毒感染、肝內(nèi)膽管發(fā)育不良、胃腸外營(yíng)養(yǎng)、Alagille-Watson綜合征等，導(dǎo)致IC發(fā)生[9]。此時(shí)，隨膽汁排出的膽汁酸、總膽紅素、總膽固醇等被潴留，甚至反流，進(jìn)而使其血濃度升高，出現(xiàn)相應(yīng)的皮膚瘙癢、黃疸及瘀點(diǎn)瘀斑等癥狀。同時(shí)IC患兒腸內(nèi)膽汁酸缺乏，大便為灰白色，以及腸內(nèi)膽汁酸減少造成脂肪吸收障礙，導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)速度明顯緩慢甚至停滯；同時(shí)也會(huì)伴有維生素缺乏導(dǎo)致的佝僂病、肌肉萎縮、胃腸道出血、皮膚黏膜角化等。如果原發(fā)病所致IC，患兒則出現(xiàn)肝局灶性壞死、肝功紊亂；嚴(yán)重者可發(fā)展為佝僂病串珠及肝功能衰竭[10]。嚴(yán)重影響了嬰兒期患兒的正常生長(zhǎng)，威脅其生命。目前，臨床上以控制患兒癥狀、改善肝功能為主要治療目標(biāo)，若IC患兒經(jīng)規(guī)律服藥和綜合保肝治療后，約70%以上的患兒病情可得到較好控制[11]。因此，IC患兒及時(shí)接受規(guī)范化對(duì)癥保肝治療，對(duì)改善患兒癥狀至關(guān)重要。

門(mén)冬氨酸鉀鎂是治療IC的常用藥，其成分為門(mén)冬氨酸鉀鹽和鎂鹽的混合物，對(duì)IC具有一定的防治效果。門(mén)冬氨酸參與三羧酸循環(huán)作用顯著，同時(shí)可促進(jìn)氨氣(NH3)和二氧化碳(CO2)的代謝，降低其血濃度[12]。再者，其非特異性的保肝作用尚不明確，可能與其維持正常能量代謝有關(guān)。研究證實(shí)[13]，鉀鎂抗膽汁淤積的活性顯著，具有較好的治療效果。而在臨床使用中，常將其溶于50 g·L-1葡萄糖注射液中靜脈滴注。但由于嬰兒肝腎發(fā)育不成熟，藥物代謝能力低，毒性和不良反應(yīng)明顯，故其綜合效果并不理想。優(yōu)思弗是一種利膽藥，患者口服后，抑制其體內(nèi)膽固醇的重吸收，同時(shí)減少其向膽汁的分泌量，降低飽和度，此機(jī)制可用于消除結(jié)石[13]。當(dāng)患兒口服后，與水結(jié)合力強(qiáng)的無(wú)毒的藥物成分既保護(hù)了肝臟細(xì)胞，又可替代與脂質(zhì)結(jié)合的毒性膽汁酸。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明[14]，優(yōu)思弗首過(guò)清除率可達(dá)60 %，半衰期為3.5～5.8 d，對(duì)患兒治療效果明顯，代謝壓力低，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生較少。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，阿拓莫蘭是一種還原肽類保肝藥，其主要成分谷胱甘肽可激活體內(nèi)巰基酶(SH)，促進(jìn)代謝，同時(shí)與多種有毒物質(zhì)結(jié)合，產(chǎn)生減毒保護(hù)效應(yīng)。藥理學(xué)研究表明[15]，阿拓莫蘭可有效補(bǔ)充機(jī)體缺乏的谷胱甘肽，具有解毒作用，保肝效果顯著。優(yōu)思弗與阿拓莫蘭聯(lián)用既可控制病情、改善癥狀，又可減少不良反應(yīng)，提高治療的綜合效果。本研究結(jié)果顯示，優(yōu)思弗輔助阿拓莫蘭治療IC患兒，可明顯降低患兒的臨床癥狀評(píng)分，同時(shí)治療效果顯著。治療14 d后，復(fù)查患兒肝功能，其各項(xiàng)指標(biāo)均顯著改善，尤其肝細(xì)胞損傷明顯減輕，恢復(fù)良好，膽汁淤積明顯減少，提示患兒的肝功能恢復(fù)良好。進(jìn)一步復(fù)查患兒的肝纖4項(xiàng)情況，LN水平無(wú)明顯變化，表明LN在肝硬化前期的肝纖維化過(guò)程中尚未達(dá)到肝硬化程度的顯著積累，而HA、PCⅢ及cⅣ水平顯著降低，表明肝細(xì)胞受損得到緩解及肝內(nèi)已生成纖維量減少，提示聯(lián)合治療效果顯著。患兒不良反應(yīng)的發(fā)生情況顯著低于對(duì)照組，是因?yàn)?種藥物自身均無(wú)特殊性和不良反應(yīng)，同時(shí)改變了阿拓莫蘭的靜滴途徑，有效減少了患兒的藥物代謝負(fù)擔(dān)和不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，優(yōu)思弗輔助阿拓莫蘭治療IC患兒的臨床效果明顯，可有效恢復(fù)肝功能，改善臨床癥狀，毒性和不良反應(yīng)低，值得臨床推廣。