尿囊素鋁的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

盧祎萌，吳凌云，汪 豪*(.中國(guó)藥科大學(xué)中藥制藥系，南京 0009；.無(wú)錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司，無(wú)錫 408)

尿囊素鋁 (Aldioxa)化學(xué)名為二羥基-(5氧-4-脲基-2-咪唑啉基)氧鋁。原料藥尿囊素鋁為尿囊素與異丙醇鋁經(jīng)熔融、縮合、水解后的反應(yīng)產(chǎn)物。1962年法國(guó)R.cachen等發(fā)現(xiàn)尿囊素鋁具有良好的抗?jié)冃Ч?0世紀(jì)70年代，尿囊素鋁片劑等劑型在日本上市，目前已收載于日本、韓國(guó)等國(guó)家藥典[1-2]。臨床主治胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎和藥物性胃炎等疾病，還可作為外科制劑使用。無(wú)錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司等制藥企業(yè)已生產(chǎn)出尿囊素鋁片劑(100 mg)、顆粒劑(200 mg)等制劑。

1 藥理作用

胃炎和消化性潰瘍均屬于消化系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病，致病原因包括胃酸分泌過(guò)多、幽門螺桿菌(HP)感染和非甾體抗炎藥(NSAIDs)的不良反應(yīng)等[3]。胃黏膜屏障的破壞、黏膜損傷及潰瘍形成的原因是導(dǎo)致黏膜損害的攻擊因子(胃酸、胃蛋白酶、反流的膽汁等)和黏膜的防御因子(黏液-碳酸氫鹽屏障、黏膜血流、表皮生長(zhǎng)因子、前列腺素、一氧化氮等)失去平衡[4]。尿囊素鋁在消化道黏膜中發(fā)生水解反應(yīng)，釋放出尿囊素和氫氧化鋁，具有抑制攻擊因子和增強(qiáng)防御因子的雙重藥理作用。

1.1抑制攻擊因子 尿囊素鋁的水解產(chǎn)物氫氧化鋁可直接覆蓋在胃腸道壁上，形成保護(hù)膜，具有抑制H+反向擴(kuò)散的作用，可抑制胃酸分泌及中和胃酸，降低胃蛋白酶的活性，從而起到黏膜保護(hù)作用[5-6]。

1.2促進(jìn)潰瘍愈合 尿囊素鋁在有效抑制攻擊因子的同時(shí)，具有增強(qiáng)防御因子的作用，增加潰瘍處黏多糖和堿性磷酸酶的含量，促進(jìn)潰瘍部肉芽組織的生成及胃黏膜上皮組織的再生，從而促進(jìn)潰瘍愈合[7-8]。尿囊素鋁制劑對(duì)3種不同類型的實(shí)驗(yàn)性潰瘍，包括應(yīng)激性潰瘍、乙醇性潰瘍和幽門結(jié)扎性潰瘍的形成均有顯著的抑制作用[9]。

1.3治療黏膜損傷 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，尿囊素鋁可促進(jìn)胃黏膜微小血管的再生和重建，改善黏膜血流量[10]。黏膜血流可為黏膜細(xì)胞供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，帶走組織中的H+，并向黏膜表面運(yùn)送HCO3-，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的酸堿平衡，也有助于維持上皮細(xì)胞的能量代謝，加強(qiáng)蛋白質(zhì)合成并促進(jìn)黏膜細(xì)胞的修復(fù)與更新，保持其超微形態(tài)結(jié)構(gòu)的完整性[11-12]。在阿司匹林所致胃黏膜損傷大鼠模型中，與阿司匹林損傷組相比，尿囊素保護(hù)組的黏膜血流顯著增加，并明顯高于氫氧化鋁保護(hù)組，說(shuō)明尿囊素是改善黏膜血流量的關(guān)鍵成分[13]。

1.4使體內(nèi)前列腺素(PG)正?；?尿囊素鋁可有效提高PG水平，PG是由花生四烯酸在前列腺素環(huán)氧合酶的作用下轉(zhuǎn)化而成，其在局部產(chǎn)生后，通過(guò)影響細(xì)胞的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和激活腺苷環(huán)化酶，刺激黏液的合成和分泌，促進(jìn)碳酸氫鹽的產(chǎn)生，增加表面活性磷脂的生成，加強(qiáng)胃黏膜屏障的疏水活性，引起血管舒張并維持胃黏膜的血流供應(yīng)，在顯著提高消化性潰瘍愈合率的同時(shí)降低了潰瘍的復(fù)發(fā)率[14]。Dayane Moreira da Silva等[15]研究發(fā)現(xiàn)，尿囊素可以維持乙醇所致胃黏膜損傷小鼠的前列腺素E2(PGE2)水平，胃組織中的PGE2水平不僅與尿囊素的抗分泌活性和細(xì)胞保護(hù)機(jī)制有關(guān)，而且可能與尿囊素對(duì)促炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的作用有關(guān)。這也提示尿囊素是尿囊素鋁能夠提高PG水平的關(guān)鍵成分。

1.5其他作用 Teita Asano等[16]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，尿囊素鋁對(duì)于治療功能性消化不良也具有良好的效果，可能成為治療功能性消化不良的候選藥物。尿囊素鋁的尿囊素和氫氧化鋁發(fā)揮了不同的藥理作用，尿囊素可通過(guò)對(duì)α2腎上腺素能受體的拮抗作用恢復(fù)胃排空，氫氧化鋁可增加束縛應(yīng)激大鼠的胃順應(yīng)性，但具體影響胃順應(yīng)性的機(jī)制尚未明確。

2 臨床應(yīng)用

消化性潰瘍的常用藥物主要分為堿性抗酸藥、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑以及黏膜保護(hù)劑。堿性抗酸藥、H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑均屬于抗酸分泌藥物，可以抑制胃酸分泌或中和胃酸，臨床上經(jīng)常聯(lián)用尿囊素鋁和抑制胃酸的藥物以增強(qiáng)對(duì)消化性潰瘍和胃炎的治療效果。此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道，尿囊素鋁可用于治療腸易激綜合征等其他胃腸道疾病，以及用作外科散劑。

2.1治療消化性潰瘍和胃炎 替普瑞酮同樣是一種黏膜保護(hù)劑，具有廣譜抗?jié)冏饔?。近年?lái)，研究者們將尿囊素鋁與替普瑞酮治療消化性潰瘍和胃炎的效果進(jìn)行了對(duì)比，通過(guò)觀察患者的疼痛緩解情況和胃鏡結(jié)果，表明尿囊素鋁組的臨床總有效率顯著高于替普瑞酮組，值得在臨床中進(jìn)一步推廣和使用[5，17-18]。

2.2改善HP感染所致的胃腸黏膜損傷 HP感染引起的胃腸黏膜損傷通常采取質(zhì)子泵抑制劑和2種抗生素協(xié)同作用的三聯(lián)療法進(jìn)行治療，但隨著HP對(duì)抗生素耐藥日益嚴(yán)重，傳統(tǒng)的三聯(lián)療法已經(jīng)不再適合作為根除HP的一線方案，黏膜保護(hù)劑等成為應(yīng)對(duì)耐藥、提高HP根除療效的新選擇[19-20]。文獻(xiàn)報(bào)道了尿囊素鋁可配合用于三聯(lián)療法，治療組使用尿囊素鋁配合雷貝拉唑三聯(lián)療法(雷貝拉唑+阿莫西林+克拉霉素)，對(duì)照組僅使用雷貝拉唑三聯(lián)療法，結(jié)果顯示，治療組HP清除率和潰瘍愈合總有效率高于對(duì)照組，提示尿囊素鋁配合三聯(lián)療法可有效提高潰瘍的治愈率[21]。尿囊素鋁聯(lián)合奧美拉唑三聯(lián)療法(奧美拉唑+左氧氟沙星+克拉霉素)的治療總有效率也高于奧美拉唑三聯(lián)療法[22]。此外，當(dāng)患者因過(guò)敏等原因不能使用質(zhì)子泵抑制劑時(shí)，尿囊素鋁聯(lián)合H2受體拮抗劑三聯(lián)療法也可獲得與質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法基本相同的療效[23-24]。

2.3預(yù)防NSAIDs相關(guān)性胃腸病 目前預(yù)防NSAIDs相關(guān)性潰瘍的方法通常是使用質(zhì)子泵抑制劑、米索前列醇等抑制胃酸分泌并保護(hù)胃黏膜。林慧萍等[25]將患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病或其他疾病需要持續(xù)使用NSAIDs治療超過(guò)12周的患者分為尿囊素鋁組和雷貝拉唑組，分別進(jìn)行為期8周的用藥，并觀察2組的臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，用藥8周后，2組的消化性潰瘍發(fā)生率以及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明尿囊素鋁可用于預(yù)防NSAIDs相關(guān)性潰瘍。

2.4降低潰瘍復(fù)發(fā)率 目前消化性潰瘍的治愈率很高，但仍存在復(fù)發(fā)的問(wèn)題[26]。湯強(qiáng)等[27]將106例HP感染的活動(dòng)期胃潰瘍患者隨機(jī)均分為觀察組和對(duì)照組，觀察組第1周采用雷貝拉唑三聯(lián)療法，第2～6周給予雷貝拉唑和尿囊素鋁，對(duì)照組第1周同樣采用雷貝拉唑三聯(lián)療法，第2～6周只給予雷貝拉唑。結(jié)果顯示，治療6周后，觀察組的臨床總有效率以及胃黏膜活動(dòng)性炎癥改善程度明顯高于對(duì)照組；隨訪3個(gè)月，觀察組的潰瘍復(fù)發(fā)率為3.8%，對(duì)照組的復(fù)發(fā)率為17.3%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明尿囊素鋁配合雷貝拉唑三聯(lián)療法治療胃潰瘍不僅能提高臨床治療效果，而且能降低潰瘍的復(fù)發(fā)率。

2.5用于其他胃腸道疾病 腸易激綜合征是一種常見(jiàn)的慢性腸功能紊亂性疾病，吳先國(guó)等[12]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，尿囊素鋁對(duì)于以腹瀉為主型的腸易激綜合征具有良好的治療效果。膽汁反流性胃炎是臨床上常見(jiàn)的胃炎，是由含有膽汁的十二指腸內(nèi)容物異常反流入胃所引起的胃黏膜病變。徐瑛[28]用枸櫞酸莫沙必利聯(lián)合尿囊素鋁治療膽汁反流性胃炎，既能結(jié)合反流至胃內(nèi)的膽酸，又可減少膽酸反流，對(duì)膽汁反流性胃炎引起的上腹痛、惡心、飽脹、嘔吐膽汁等癥狀均有較好的療效。疣狀胃炎又稱慢性糜爛性胃炎，與胃癌關(guān)系密切，合理治療可有效降低惡變概率。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，可對(duì)疣狀胃炎患者給予內(nèi)鏡下氬等離子凝固術(shù)治療，并聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑和黏膜保護(hù)劑、修復(fù)劑[29]。胡運(yùn)平[30]在奧美拉唑三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上行氬離子凝固術(shù)聯(lián)用尿囊素鋁對(duì)疣狀胃炎進(jìn)行治療，臨床療效較好。

2.6用于皮膚疾病 尿囊素鋁制劑外用可治療不同的皮膚疾病，包括熱創(chuàng)傷、凍傷、褥瘡和潰瘍等，其作為收斂劑并具有角質(zhì)分離的作用，與其水解產(chǎn)物尿囊素有關(guān)[31-32]。尿囊素具有角質(zhì)松解、消炎抑菌、抗刺激、麻醉鎮(zhèn)痛、促進(jìn)上皮組織修復(fù)以及加快傷口和潰瘍愈合的作用，是皮膚科外用制劑以及化妝品中的常用成分[33-35]。此外，尿囊素的存在還提高了鋁鹽的收斂作用，并消除了一些患者對(duì)鋁鹽過(guò)敏而產(chǎn)生的刺激。

3 不良反應(yīng)

服用尿囊素鋁后產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少，個(gè)別會(huì)出現(xiàn)便秘、稀便或口干等癥狀，但并不嚴(yán)重。王娟等[36-37]對(duì)尿囊素鋁聯(lián)合雷貝拉唑治療活動(dòng)期胃潰瘍的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行了研究，在試驗(yàn)中使用了尿囊素鋁聯(lián)合雷貝拉唑的試驗(yàn)組出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀為口干和便秘，不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為5.26%，2.38%。在劉冬冬[38]的研究中，31例消化性潰瘍和27例胃炎患者在采用尿囊素鋁治療后，出現(xiàn)不良反應(yīng)的有4例，臨床癥狀為輕微腹瀉、腹痛和腹脹，持續(xù)2～3 d后未經(jīng)處理自行消失，患者的肝腎功能、血、尿常規(guī)及便常規(guī)與用藥前相比未出現(xiàn)顯著改變。

4 結(jié)語(yǔ)

尿囊素鋁臨床主治胃及十二指腸潰瘍和胃炎等疾病，已有約50年歷史，不僅可以單獨(dú)用藥，還可與多種藥物聯(lián)合用藥，增強(qiáng)對(duì)多種胃腸道疾病的治療效果并降低潰瘍的復(fù)發(fā)率。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，尿囊素鋁對(duì)于治療功能性消化不良也具有良好的效果。臨床研究發(fā)現(xiàn)，尿囊素鋁的不良反應(yīng)較少，停藥后可自行消失。隨著對(duì)其新適應(yīng)證更深入的藥理和臨床基礎(chǔ)研究，尿囊素鋁或?qū)⒕哂懈鼮閺V闊的臨床應(yīng)用前景。