基于文獻(xiàn)分析的歐龍馬滴劑兒童國(guó)內(nèi)給藥方案調(diào)查

沈劍文 閆晶超 陳念祖

（復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院藥劑科 上海 200031）

歐龍馬滴劑是一種分泌物化解藥，由歐龍膽、報(bào)春花、酸模、洋接骨木、馬鞭草5種植物組成的復(fù)方制劑，被批準(zhǔn)用于急性鼻竇炎（含慢性鼻竇炎急性發(fā)作），在我國(guó)屬于中成藥管理范疇。有研究報(bào)道，歐龍馬滴劑還可促進(jìn)機(jī)體水合作用及分泌物稀化，提高黏膜纖毛擺動(dòng)頻率，加速機(jī)體分泌物化解等［1-2］，因此還超適應(yīng)證用于中耳炎等疾病。該藥品在國(guó)內(nèi)說明書僅有成人用法，而無兒童專用劑型和規(guī)格，藥品說明書也沒有針對(duì)兒童使用的用藥方案，但因其劑型為口服滴劑，給藥方便，在耳鼻喉科兒童患者中作為分泌物化解藥應(yīng)用較為廣泛［3］。本文對(duì)該藥品在兒童患者中使用的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索分析，并探討該藥品在我國(guó)實(shí)際使用情況，為臨床使用和評(píng)價(jià)單位提供參考。

資料和方法

納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。（2）研究對(duì)象：15歲以下使用歐龍馬滴劑的國(guó)內(nèi)兒童患者。（3）結(jié)局指標(biāo)：有效性評(píng)估包括鼻黏膜充血水腫、鼻塞、嗅覺減退以及流涕等觀察指標(biāo)。

排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）歐龍馬滴劑成人使用的文獻(xiàn)；（3）會(huì)議摘要或無法獲取全文的文獻(xiàn)。

檢索方法計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等數(shù)據(jù)庫，對(duì)國(guó)內(nèi)2005年1月1日至2020年6月30日期間所有公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊報(bào)道的有關(guān)歐龍馬滴劑的中文文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。檢索采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式，關(guān)鍵詞包括“歐龍馬”、“仙璐貝”、“嬰幼兒”、“兒童”。

文獻(xiàn)篩選和資料提取由2名研究者分別檢索并閱讀全文，如遇分歧，討論或咨詢更高年資的藥師決定。采取Excel表格對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，提取內(nèi)容包括作者、研究類型、病例數(shù)、患者年齡、干預(yù)和對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)、結(jié)論。

分析方法對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的患者診斷、年齡、用量、給藥途徑、療程、合并用藥等方面進(jìn)行匯總分析，以探討歐龍馬滴劑的臨床用藥特點(diǎn)。

結(jié) 果

文獻(xiàn)描述及質(zhì)量評(píng)價(jià)共檢索到文獻(xiàn)95篇，最終納入15歲以下兒童病例文獻(xiàn)29篇，總病例數(shù)為3 774例，其中使用歐龍馬滴劑作為觀察組或?qū)φ战M的病例共計(jì)2 587例。納入的文獻(xiàn)包括前瞻性研究27項(xiàng)，回顧性研究2項(xiàng)。前瞻性研究中隨機(jī)對(duì)照研究25項(xiàng)，非隨機(jī)對(duì)照研究2項(xiàng)，隨機(jī)對(duì)照研究中僅1項(xiàng)研究提及使用單盲法，其他未提及是否采用盲法。

患兒年齡分布本文統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)報(bào)道中，使用歐龍馬滴劑的兒童平均年齡為7.8歲（單篇文獻(xiàn)報(bào)告的平均年齡×病例數(shù)/29篇文獻(xiàn)的總病例數(shù)），使用最多的兒童年齡為7～8歲，其次為5～6歲，最小的用藥年齡為42天［4］，文獻(xiàn)報(bào)道的平均年齡分布見圖1。

圖1 歐龍馬滴劑使用兒童年齡分布圖Fig 1 Age distribution of thechildren using Sinupret drops

診斷分布情況歐龍馬滴劑被批準(zhǔn)的適應(yīng)證為急性鼻竇炎或慢性鼻竇炎急性發(fā)作。而由文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)可知，在兒童患者中，該藥品除了用于急、慢性鼻竇炎等鼻部疾病，還超適應(yīng)證用于鼻后滴綜合征和分泌性中耳炎（表1）。

歐龍馬滴劑的用法用量歐龍馬滴劑的給藥方式均為口服，由于兒童的年齡差異較大，文獻(xiàn)報(bào)道的歐龍馬滴劑的兒童用量各異。其中包括兩大類：（1）完全參照成人劑量口服［5-9］，即用法為第 1～5天，一次100滴（約6.2 mL）；第6～10天，一次50滴（約3.1 mL）；一日3次。（2）針對(duì)兒童減量口服。分為以下幾種：按年齡段調(diào)整給藥［3-4，10-21］（圖 2）；按體重調(diào)整給藥［22-25］（圖 3），按說明書推薦劑量減半服用［2，26-30］。

表1 歐龍馬滴劑在兒童實(shí)際使用中的診斷分布Tab 1 Diagnostic distribution of Sinupret drops in children cases

在按兒童年齡進(jìn)行劑量調(diào)整的方案中，一般分為2～3個(gè)年齡段給藥，大多選取6～7歲作為劑量轉(zhuǎn)折點(diǎn)（圖2）。

表2 歐龍馬滴劑應(yīng)用在兒童的總體有效率和藥品不良反應(yīng)發(fā)生率Tab 2 The overall efficiency as well as incidence rate of ADR of Sinupret drops in children

圖2 歐龍馬滴劑按兒童年齡段減量用藥方案Fig 2 Adjusted dosage regimen of Sinupret drops according to children"s ages

按體重給藥治療方案分為按體重比例給藥［22-23］和按體重分段給藥［24-25］兩種情況。沈琴等［23］和申玲等［22］提出了以 0.3 mL·kg-1·d-1和 0.45 mL·kg-1·d-1的兒童給藥方案，在劑量推算中需要注意不得超過說明書的最大日劑量。王明星等［24］和溫莉等［25］均以25 kg作為劑量轉(zhuǎn)折點(diǎn)，給予25 kg以上患兒4.65 mL/d，25 kg以下患兒2.79 mL/d（圖3）。

歐龍馬滴劑的有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率歐龍馬滴劑單用或合用治療鼻竇疾病的有效率和藥品不良反應(yīng)發(fā)生率見表3；治療分泌性中耳炎的有效率和藥品不良反應(yīng)發(fā)生率見表4。有效率范圍為文獻(xiàn)中報(bào)道的各種癥狀緩解或治愈的總體有效率。

圖3 歐龍馬滴劑按兒童體重調(diào)整給藥方案Fig 3 Adjusted dosage regimen of Sinupret drops according to children"s weight

表3 歐龍馬滴劑治療鼻竇疾病總體有效率和藥品不良反應(yīng)發(fā)生率范圍Tab 3 The overall efficency as well as incidence rate of ADR of Sinupret drops in the treatment of sinus diseases in children

共有 6 篇文獻(xiàn)［3，13-16，21］對(duì)歐龍馬滴劑作為試驗(yàn)組或?qū)φ战M單用于兒童的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了報(bào)道，不良反應(yīng)發(fā)生率范圍為0～11.3%，主要表現(xiàn)為胃腸道不良反應(yīng)，其中惡心嘔吐16例，胃痛4例，腹瀉5例，另有肝功能異常3例，皮疹2例，過敏反應(yīng)和頭暈各1例。

歐龍馬滴劑在兒童中應(yīng)用的療程歐龍馬滴劑因疾病不同，治療療程也不盡相同。慢性鼻竇炎療程最長(zhǎng)，平均療程為46.6天；其次為分泌性中耳炎，平均療程23.3天；急性鼻竇炎和鼻后滴綜合征療程相對(duì)較短，平均療程分布為11.5天和12.0天。不同診斷歐龍馬滴劑療程見圖4。

表4 歐龍馬滴劑治療分泌性中耳炎的有效率和藥品不良反應(yīng)發(fā)生率Tab 4 The overall effectivity aswell as incidencerate of ADR of Sinupret drops in the treatment of secretory otitis media

圖4 歐龍馬滴劑在兒童中的應(yīng)用療程Fig 4 The treatment courseof Sinupret drops in children

討 論

目前歐龍馬滴劑作為分泌物化解藥，除了應(yīng)用于說明書批準(zhǔn)的急、慢性鼻竇炎，還超說明書應(yīng)用于鼻后滴漏綜合征以及分泌性中耳炎的治療。本研究納入的文獻(xiàn)顯示，歐龍馬滴劑單用治療鼻竇疾病的總體有效率為80.0%～94.5%。鼻后滴漏綜合征通常是由急、慢性鼻竇炎引起的分泌物倒流至鼻后和咽喉部，甚至反流入聲門或氣管，導(dǎo)致以咳嗽為主要表現(xiàn)的綜合征。因此根據(jù)該疾病的發(fā)病原因，超適應(yīng)證使用歐龍馬滴劑治療具有合理性。分泌性中耳炎是耳鼻喉科的常見疾病，在兒童中發(fā)病率較高，表現(xiàn)為中耳積液和聽力下降，聽力下降可對(duì)兒童言語和心理發(fā)育造成影響，但目前對(duì)兒童分泌性中耳炎尚無特效藥物［24］。本次納入的研究中，歐龍馬滴劑單藥治療分泌性中耳炎的有效率為72.4%～84.0%，作為聯(lián)合用藥的有效率為68.9%～95.3%，提示聯(lián)合歐龍馬滴劑可能有助于改善分泌性中耳炎的癥狀，這與Son等［31］的研究結(jié)果較為一致。但由于相關(guān)研究數(shù)量較少，缺乏來自于高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)，尚無法證實(shí)歐龍馬滴劑超適應(yīng)證用藥的有效性。

按成人全劑量使用的給藥方案中［5-9］，患兒年齡為4個(gè)月至15歲，年齡范圍差距較大，且未對(duì)不良反應(yīng)情況進(jìn)行報(bào)道，其藥品不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。在減量的給藥方案中，按年齡或體重分段給藥方案計(jì)算相對(duì)復(fù)雜，如按體重比例給藥的2個(gè)用藥方案中［22-23］，不僅要確保正確計(jì)算，還要根據(jù)體重比例及時(shí)改變，更新給藥劑量，并要注意推算劑量不得超過說明書規(guī)定的最大劑量。由表2可見，各類不同療程的方案，有效率范圍和藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的范圍有部分重疊，相對(duì)而言劑量減半的方式更簡(jiǎn)單易行，且不易出現(xiàn)劑量推算的錯(cuò)誤。

文獻(xiàn)報(bào)道的歐龍馬滴劑單用的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率范圍為0～11.3%，主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)［3，14-16，19］，與說明書提到的可引起“輕度的胃腸道不適”表述一致。有3例肝功能異常，其中2例為輕度異常［16］，另有療程為3個(gè)月的高劑量組發(fā)生肝毒性1例［14］，提示該不良反應(yīng)可能與劑量、療程有關(guān)。肝毒性在說明書的不良反應(yīng)內(nèi)容中雖未體現(xiàn)，但在注意事項(xiàng)中提出“肝病患者禁用”，需要引起重視，建議醫(yī)師在患兒服用歐龍馬滴劑前仔細(xì)詢問過敏史［29］以及肝功能情況，長(zhǎng)期用藥需要復(fù)查肝功能。

根據(jù)鼻竇炎治療指南，慢性鼻竇炎的治療往往需要多藥聯(lián)合的長(zhǎng)程治療［32］。本次研究發(fā)現(xiàn)歐龍馬滴劑的兒童聯(lián)合用藥方案中，口服抗菌藥物占比較高，包括阿奇霉素［26，29］、克拉霉素［10］、阿莫西林［6］、頭孢 克洛［11］、頭 孢呋辛［12，24，28］、頭孢克肟［4］等。由于歐龍馬滴劑中含有19%的酒精，導(dǎo)致該藥品與頭孢呋辛［33］、拉氧頭孢［34］可存在相互作用，即使減量仍可能引起兒童雙硫侖樣反應(yīng)。因此合并用藥時(shí)還需要注意給藥順序，盡量在口服頭孢菌素治療結(jié)束后再開始?xì)W龍馬滴劑的治療［4］，一旦出現(xiàn)皮疹等過敏癥狀須及時(shí)停藥。目前已經(jīng)有醫(yī)院在信息系統(tǒng)中設(shè)置提醒，以避免患者歐龍馬滴劑與抗菌藥物同時(shí)合用［35］。由于慢性鼻竇炎病程往往大于3個(gè)月，其療程較長(zhǎng)，其中黏液促排劑一般被推薦使用至少4周［36-37］，因此需要進(jìn)一步明確該藥品與其他兒童用藥是否存在潛在的藥物相互作用，以提示用藥風(fēng)險(xiǎn)，并加強(qiáng)用藥教育。

本文首次對(duì)國(guó)內(nèi)歐龍馬滴劑的兒童使用情況通過文獻(xiàn)分析的方法進(jìn)行了探討，了解到國(guó)內(nèi)歐龍馬滴劑兒童給藥方案復(fù)雜多樣，未能形成統(tǒng)一規(guī)范。本研究發(fā)現(xiàn)劑量減半的方案與其他減量方案相比，操作相對(duì)簡(jiǎn)單易行，不易出現(xiàn)推算錯(cuò)誤。由于該藥物含有19%的乙醇，需要加強(qiáng)用藥教育或警示，禁止聯(lián)合使用存在相互作用的拉氧頭孢等抗菌藥物。歐龍馬滴劑對(duì)于小兒分泌性中耳炎療效評(píng)估還需要納入更多的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，明確該藥品的適應(yīng)證，規(guī)范該藥物的給藥方案，尤其在低齡嬰幼兒的應(yīng)用中，需要加強(qiáng)獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

作者貢獻(xiàn)聲明沈劍文 數(shù)據(jù)采集，統(tǒng)計(jì)分析，論文撰寫。閆晶超 文獻(xiàn)查閱，研究設(shè)計(jì)。陳念祖論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。