益肺消癌湯聯(lián)合化療對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌患者VEGF、MMP-2 及MMP-9 的影響

張春玲，潘殿柱，于 欣

（1.遼寧省阜新市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，遼寧 阜新 123000；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，遼寧 錦州 121001）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）發(fā)生早期無(wú)明顯癥狀，同時(shí)臨床缺乏有效的早期診療手段，故發(fā)現(xiàn)時(shí)患者大多處于中晚期[1]，此時(shí)癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除根治[2]。目前臨床上對(duì)于中晚期NSCLC 的治療主要以西醫(yī)化療為主，雖然新藥不斷被研發(fā)上市，但是中晚期NSCLC 的整體治愈率仍然低下[3]，而且大部分中晚期NSCLC 患者均為中老年人，身體健康狀況較差，化療引起的副作用明顯[4]，嚴(yán)重影響患者的日常生活和社交，使得部分患者無(wú)法耐受而中斷化療。隨著惡性腫瘤“綜合治療”理念的提出，中西醫(yī)結(jié)合在臨床治療惡性腫瘤中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛[5]。本研究對(duì)40 例中晚期NSCLC 患者進(jìn)行益肺消癌湯聯(lián)合化療進(jìn)行治療，與另40 例單獨(dú)進(jìn)行化療的患者進(jìn)行療效的對(duì)比，探討益肺消癌湯聯(lián)合化療對(duì)治療中晚期NSCLC 患者基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017 年7 月－2018 年10 月我院收治的80 例中晚期NSCLC 患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各40 例。對(duì)照組，男23 例，女17 例，年齡50～70 歲，平均年齡（61.09±9.03）歲，NSCLC 中期者14 例，晚期者26 例；觀察組，男22 例，女18 例，年齡50～71 歲，平均年齡（60.14±8.96）歲，NSCLC 中期者17 例，晚期者23 例。2 組年齡、性別、NSCLC 分期等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入本研究的患者均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）NSCLC 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》[6]，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]；2）無(wú)嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；3）預(yù)計(jì)生存期3 個(gè)月以上，能夠全程參與成本研究者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）伴有神經(jīng)、精神類(lèi)疾病者；2）合并支氣管哮喘及胸膜疾病者；3）伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙者；4）合并惡性腫瘤者；5）病情嚴(yán)重或伴有聽(tīng)力殘缺語(yǔ)言能力障礙無(wú)法完成心理測(cè)量者。

1.3 治療方法對(duì)照組化療方法為紫杉醇聯(lián)合順鉑，紫杉醇（桂林暉昂生化藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043598，規(guī)格：5 mL，30 mg）在每個(gè)療程的第1天使用，劑量為135～175 mg/m2；第1 天～第3 天使用順鉑注射液（云南植物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021740，規(guī)格：2 mL，10 mg），75 mg/m2。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加益肺消癌湯治療，方藥組成：黨參25 g，枇杷葉、三七、枳殼各10 g，天冬、浙貝母、仙鶴草、葦莖各15 g，壁虎5 g，魚(yú)腥草、貓爪草、山海螺各30 g。腹脹食欲不振者，加藿香5 g，麥芽20 g，雞內(nèi)金10 g；大便干燥者，加火麻仁10 g，肉蓯蓉15 g；痰中帶血者，加白及和卷柏各15 g；惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至骨組織者，加骨碎補(bǔ)和女貞子各15 g。加水熬至200 mL 服用，每日1 劑。2 組均以3 周為1 個(gè)療程，連續(xù)治療2 個(gè)療程

1.4 檢測(cè)指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 參照RECIST 實(shí)體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)[8]，分為4 個(gè)等級(jí)：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和病情進(jìn)展。緩解率為完全緩解例數(shù)加上部分緩解例數(shù)占總例數(shù)的百分值。

1.4.2 卡氏功能狀態(tài)量表評(píng)分 使用卡氏功能狀態(tài)量表（karnosky performance status，KPS）評(píng)估患者治療前后生存質(zhì)量，患者健康狀況越好則分值越高，對(duì)不良反應(yīng)耐受性越高。

1.4.3 生活質(zhì)量積分 采用中國(guó)癌癥患者化學(xué)生物治療生活質(zhì)量調(diào)查表（Quality of Life Questionnaire，QLQCCC）對(duì)所有患者進(jìn)行統(tǒng)一的問(wèn)卷的形式調(diào)查患者治療前后的生活質(zhì)量積分，QLQ-CCC 采用5 級(jí)評(píng)分法對(duì)患者包括軀體方、心理、精神和社會(huì)等方面進(jìn)行評(píng)估，總分為100 分，得分越高，生活狀態(tài)越好。

1.4.4 生化指標(biāo)檢測(cè) 分別抽取患者治療前后空腹靜脈血5 mL，冷凍離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)VEGF、MMP-9 和 TIMP-1 水平，試劑盒購(gòu)自 R＆D Systems 公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0 進(jìn)行處理數(shù)據(jù)，有效率以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；VEGF、MMP-2、MMP-9 水平及KPS 評(píng)分均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較和治療前后比較均采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效結(jié)果比較見(jiàn)表1。

表1 2 組臨床療效結(jié)果比較（n=40） 例

2.2 2 組治療前后KPS 評(píng)分比較見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后KPS 評(píng)分比較（，n=40） 分

表2 2 組治療前后KPS 評(píng)分比較（，n=40） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

2.3 2 組治療前后VEGF、MMP-2 及MMP-9 水平比較見(jiàn)表3。

2.4 2 組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較見(jiàn)表4。

表3 2 組治療前后MMP-9、MMP-2 及VEGF 水平比較（，n=40） ρ/ng·L-1

表3 2 組治療前后MMP-9、MMP-2 及VEGF 水平比較（，n=40） ρ/ng·L-1

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

表4 2 組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較（，n=40） 分

表4 2 組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較（，n=40） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，NSCLC 屬于“肺疽”“肺壅”“肺積”等范疇，發(fā)病內(nèi)因多為七情不及或太過(guò)，郁結(jié)胸中，導(dǎo)致肺氣受損，宣降失調(diào)，痰凝氣滯，瘀阻經(jīng)脈，久而結(jié)塊；外因在于風(fēng)、寒、濕、燥、火等諸邪長(zhǎng)期侵襲肺臟，邪毒聚結(jié)，損耗肺陰，最終形成氣陰兩虛、痰濁內(nèi)生的病理變化，臨床辨證以虛證居多，虛以氣陰兩虛為主，兼氣滯血瘀、痰濁阻肺、熱毒內(nèi)結(jié)，因此治療應(yīng)以扶正祛邪、化痰散結(jié)、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主[9]。本研究顯示治療后觀察組總緩解率顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明益肺消癌湯配合化療對(duì)NSCLC 療效更好。紫杉醇聯(lián)合順鉑治療惡性腫瘤療效顯著，但是基于紫杉醇和順鉑的抗腫瘤機(jī)理[10]，其在抑制惡性腫瘤增殖時(shí)必然對(duì)機(jī)體本身正常細(xì)胞有所損傷，胃腸道反應(yīng)、免疫抑制、骨髓抑制、肝腎功能損害等不良反應(yīng)在治療過(guò)程中時(shí)有發(fā)生[11]。益肺消癌湯的組方中，黨參能刺激神經(jīng)系統(tǒng)興奮，改善放療、化療引起的白細(xì)胞水平降低的不良反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力，同時(shí)扶正祛邪，養(yǎng)血生津，為君藥[12]；天冬、仙鶴草、浙貝母、枇杷葉、魚(yú)腥草、貓爪草、葦莖共為臣藥，能夠提高白細(xì)胞吞噬能力，起到增強(qiáng)機(jī)體抵抗力的作用[13]。此外，益肺消癌湯針對(duì)不同患者的并發(fā)癥，添加不同的佐藥，在治療癌癥同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生的概率，使患者病情得到有效的緩解。

治療后，2 組MMP-9、MMP-2 和VEGF 均顯著低于治療前；觀察組患者血清MMP-2 和VEGF 水平顯著低于對(duì)照組，MMP-9 水平顯著高于對(duì)照組。觀察組VEGF、MMP-2 水平顯著低于對(duì)照組，證實(shí)益肺消癌湯配合化療藥物使用，對(duì)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有著明顯的抑制作用，能有效阻止病情進(jìn)一步惡化。益肺消癌湯中藥材具有清熱解毒、化痰散結(jié)、活血化瘀、扶正祛邪的功效[14]。方中貓爪草和浙貝母散結(jié)化痰、消腫解毒；魚(yú)腥草通淋利尿、解毒消癰；天冬鎮(zhèn)咳祛痰、抗癌殺蟲(chóng)；山海螺抗癌解毒、養(yǎng)血益氣；壁虎抑菌止痛、散結(jié)活絡(luò)。在保證療效的基礎(chǔ)上，本方能夠有效解除化療藥物的“熱毒”之邪，進(jìn)一步提高藥物療效。但觀察組MMP-9 水平顯著高于對(duì)照組，這與既往研究結(jié)果不一致[15]，相關(guān)機(jī)制有待研究。

治療后，觀察組生存質(zhì)量和KPS 評(píng)分顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明益肺消癌湯配合化療更有利于提高患者生存質(zhì)量，臨床預(yù)后效果更好。這主要是因?yàn)橹型砥贜SCLC 病程較長(zhǎng)，致使患者正氣虛弱，氣血不足，引起痰凝、氣滯、血瘀等，臨床辨證主要為虛證，氣陰兩虛為主，兼熱毒內(nèi)結(jié)、氣滯血瘀、痰濁阻肺[16]；益肺消癌湯中三七能抗凝血，抑制血小板凝集，降低血濃度；枇杷葉止咳平喘、清肺祛痰；枳殼消積破氣、化痰除痞；葦莖清熱生津、排膿祛痰、除煩止嘔，加之前述貓爪草、浙貝母、魚(yú)腥草等藥抗癌解毒，諸藥相配，兼顧肺癌痰、瘀、氣之病理變化，共奏化痰散結(jié)、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰之功[13]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在化療治療惡性腫瘤的過(guò)程中聯(lián)合中醫(yī)藥進(jìn)行輔助治療，起到減毒增敏的作用，能增強(qiáng)患者對(duì)化療藥物的耐受性[17]，對(duì)于患者生活質(zhì)量的改善十分有利。

綜上所述，在化療治療中晚期 NSCLC 的過(guò)程中聯(lián)合益肺消癌湯進(jìn)行輔助治療，能顯著下調(diào)VEGF、MMP-2 和 MMP-9 的表達(dá)水平，對(duì)病情發(fā)展起到有效的抑制作用，同時(shí)提高患者的生存質(zhì)量，值得在臨床推廣。