加味一貫煎治療肝腎陰虛型肝纖維化

杜進軍，劉惠武，嚴紅梅，余首德

（武漢市中醫(yī)醫(yī)院肝膽脾胃科，武漢 430014）

鄭翔主任醫(yī)師是國家第四批老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作導(dǎo)師，湖北省知名中醫(yī)，武漢市中醫(yī)名師、博士生導(dǎo)師。加味一貫煎是我科滋陰類的主要臨床經(jīng)驗方之一，臨床上常見的肝病，大部分開始多見氣郁，濕熱。如果沒有得到及時治療，病情遷延，則會因氣郁，濕熱均可化火而傷陰。因此可認為“陰虛似乎是肝病的必然后果”。陰虛肝病，一般是氣郁化火傷陰和濕熱化火傷陰。這種陰虛，統(tǒng)屬于肝腎陰虛，因腎水不足，水不能滋養(yǎng)肝木，肝木失養(yǎng)。治法為滋腎水以涵肝木、養(yǎng)肝陰兼疏肝氣[1]。加味一貫煎由沙參、生地黃、麥冬、當歸、枸杞子、川楝子、郁金和白芍組成，以生地黃滋陰養(yǎng)血補肝腎為君；枸杞子、當歸、麥冬、沙參和白芍滋陰養(yǎng)血生津為臣；川楝子、郁金疏肝理氣為佐使。本研究通過對肝腎陰虛型乙型肝炎肝纖維化患者應(yīng)用加味一貫煎，觀察其干預(yù)患者中醫(yī)證候、乙肝標志物（HBsAg、HBV-DNA）、肝功能（ALT 和AST）和肝纖維化等指標，以期為臨床尋找有效的改善慢性乙肝患者臨床證候的方劑。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2011 年1 月－2013 年12 月期間診治的60 例慢性乙型肝炎患者病例，應(yīng)用隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組，各30 例。治療組，男18例，女12例，年齡22～65歲，平均年齡（45.1±3.1）歲。對照組，男16 例，女14 例，年齡20～65 歲，平均年齡（50.1±4.2）歲。2 組年齡、性別、病程和病情等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準1）慢性乙型肝炎診斷標準[2]。既往有乙型肝炎病史或HBsAg（+）超過6 個月，現(xiàn)HBsAg 和（或）HBV DNA 仍為（+）者，可診斷為慢性HBV 感染。2）中醫(yī)辨證標準[3]。肝腎陰虛證，主癥：①頭暈耳鳴；②腰痛或腰酸腿軟；③五心煩熱；④寐艱多夢。次癥：①脅肋隱痛，勞累加重；②口干咽燥；③時有低熱；④舌紅少苔；⑤脈細或細數(shù)。凡具備主癥中2項加次癥2項，可診斷為肝腎陰虛證。

1.3 排除標準1）合并有其他肝病患者；2）有嚴重心血管疾病如心力衰竭、代謝性疾病如糖尿病、腎功能嚴重損害者；3）依從性差，不能按規(guī)定服藥，或參加體檢者。

1.4 治療方法對照組應(yīng)用恩替卡韋（每片0.5 mg，口服，每日1 片）；治療組在對照組的基礎(chǔ)上服用中藥加味一貫煎[4]治療。方藥組成：沙參15 g，生地黃10 g，麥冬10 g，當歸10 g，枸杞子10 g，川楝子10 g，郁金10 g，白芍15 g，每袋200 mL，每日2次。2 組均治療6 個月后復(fù)查。

1.5 觀察指標觀察2 組治療前和治療后 6 個月中醫(yī)證候療效；采用化學(xué)發(fā)光法檢測HBsAg（乙肝表面抗原）；生化儀檢測肝功能（丙氨酸轉(zhuǎn)氨ALT 和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST）；熒光 PCR 法定量HBV-DNA （乙肝DNA）。肝纖維化非侵襲性診斷指標：免疫法檢測肝纖四項；APRI 評分和FIB 指數(shù)，其中APRI 評分（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）成人APRI 評分＞2 分，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。FIB 指數(shù)（fibrosis index based on the 4 factor）可用于CHB 患者肝纖維化的診斷和分期[5]。

1.6 療效標準參考《中醫(yī)癥狀分級量化標準》，按無、輕、中、重分別記為0、1、2、3 分，如為主證時，分數(shù)加倍。中醫(yī)證候療效，顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥30%。無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，中醫(yī)證候積分減少＜30%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，兩樣本比較采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后HBsAg、HBV-DNA、ALT、AST指標比較見表1。

2.2 2 組治療前后肝纖維化相關(guān)指標比較見表2。

2.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表3。

表1 2 組治療前后HBsAg、HBV-DNA、ALT、AST 指標比較（，n=30）

表1 2 組治療前后HBsAg、HBV-DNA、ALT、AST 指標比較（，n=30）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

表2 2 組治療前后肝纖維化相關(guān)指標比較（，n=30）

表2 2 組治療前后肝纖維化相關(guān)指標比較（，n=30）

注：與對照組比較，# P＜0.05

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（，n=30） 分

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（，n=30） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

2.4 2 組臨床療效結(jié)果比較見表4。

表4 2 組臨床療效結(jié)果比較（n =30） 例

3 討論

臨床上很多慢性肝病患者，如乙型肝炎、丙型肝炎、血吸蟲肝病、脂肪肝等，經(jīng)過中藥、西藥、中成藥未見治愈，有的治愈后復(fù)發(fā)，病情遷延反復(fù)，主要表現(xiàn)為肝區(qū)脹痛，腹脹，食欲減退，大便偏干結(jié)，口干口苦，急躁易怒，脈象多弦細，舌紅，苔少或薄黃[6]。根據(jù)中醫(yī)“乙癸同源”理論，“陰虛肝郁，多因腎陰不足，精不生血養(yǎng)肝，而導(dǎo)致水不涵木；加之肝氣郁滯，日久內(nèi)生虛熱，耗灼真陰，其本為陰虛，其標為氣郁”[7]。經(jīng)過長期治療，實邪已去，慢性肝病病程遷延，“郁久”化火傷陰，“濕熱”亦可化火傷陰，因此陰虛似乎是肝病的必然后果。肝為藏血之器，“體陰而用陽”，肝臟既然為“陰臟”，久病損傷，藥食之傷，情志之郁，時日既久，其有不損傷肝陰者乎。

中醫(yī)是通過四診合參，經(jīng)過辨證論治，進行理方用藥治療疾病。中醫(yī)強調(diào)治病必求于本，這個本就是中醫(yī)認為人體的“陰陽”平衡。乙肝患者必然會出現(xiàn)某種“陰陽”的不平衡，中醫(yī)通過辨證論治，通過方藥來重新使“乙肝患者”的“陰陽”達到平衡，從而恢復(fù)人體的正氣。經(jīng)過多年的臨床實踐，中醫(yī)藥在治療乙型病毒性肝炎中有其獨特的優(yōu)勢，能夠改善乙肝患者的臨床癥狀、恢復(fù)肝功能、防治肝纖維化。

加味一貫煎在現(xiàn)代研究中體現(xiàn)出多種藥理學(xué)作用。南沙參中含有多糖、β-谷甾醇及其行生物、三萜、脂等成分，可提高免疫能力，有效地清除人體的自由基，對于抗衰老以及抗輻射和人類的肝部起到良好的保護作用[8-9]?，F(xiàn)代研究[10-11]發(fā)現(xiàn)麥冬的化學(xué)成分主要包括甾體皂苷類、高異黃酮類、多糖類等，具有降血糖、保護心血管系統(tǒng)、增強免疫力、抗皮膚衰老、抗炎、抗腫瘤等藥理作用。當歸具有促進機體造血、抑制血小板聚集、保肝、增強免疫功能的作用[12-13]。生地黃具有提高機體免疫力、補血、抗菌、消炎、利尿的作用[14-15]。枸杞子具有增強免疫功能、保肝、降血脂的作用[16-17]。川楝子可對神經(jīng)肌肉接頭、呼吸中樞心血管、消化系統(tǒng)產(chǎn)生作用[18-19]。白芍屬于中醫(yī)藥學(xué)中經(jīng)常應(yīng)用的一種補血類藥物，味苦且?guī)в幸欢ǖ乃嵝?，功效主要表現(xiàn)為養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛等[20]。郁金有著非常悠久的藥用歷史，具備促進排泄、膽汁分泌、降血脂、抗腫瘤、保護肝臟、利膽退黃、活血化瘀、行氣止痛、清心解郁等諸多功效[21]。水素芳等[22]研究表明通過行為學(xué)觀察，認為一貫煎具有與阿司匹林相同的抗炎作用。呂會平等[23]根據(jù)“異病同治”原則，以一貫煎為主方，隨證化裁加減，用于治療臨床多種疾病。干燥綜合征、胸膜炎、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性萎縮性胃炎、腦神經(jīng)衰弱。楊夢蝶等[24]運用“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)”預(yù)測一貫煎的化學(xué)成分、藥物靶點。共查找到一貫煎六味藥的 849 種化學(xué)成分，并可以找到對應(yīng)靶點的活性成分49 種，對應(yīng)200 個靶點蛋白與264 種疾病。對一貫煎進行的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析結(jié)果有助于探討一貫煎治療不同疾病肝腎陰虛證“異病同治”的作用機制，并為發(fā)現(xiàn)新的臨床適應(yīng)病癥及潛在的藥物提供線索。

乙肝肝纖維化的無創(chuàng)性診斷目前包括影像學(xué)診斷和血清學(xué)診斷，影像學(xué)診斷常用的“瞬時彈性成像”“聲輻射力脈沖成像技術(shù)”。目前血清學(xué)中血清纖維化4項（PC Ⅲ、C Ⅳ、HA、LN），臨床應(yīng)用較多，但其敏感性和特異性不高，故目前臨床設(shè)計出了肝纖維化診斷模型，診斷模型現(xiàn)約有十幾種，包括APRI 指數(shù)、FIB-4 指數(shù)、Forns 指數(shù)、AAR 比值、FI、King、Lok 等。FIB-4 指數(shù)是在2006 年由史特林[25]首先提出的一種無創(chuàng)性評估慢性肝病患者肝纖維化的方法。因其所需參數(shù)為臨床常用檢查項目，因此在臨床評價肝纖維化方面應(yīng)用較廣。石榮亞等[26]認為APRI、FIB-4 值都可以為肝硬化提供可靠依據(jù)。

本研究結(jié)果提示“加味一貫煎”在改善慢性乙肝患者中醫(yī)證候方面療效顯著，同時能夠顯著改善患者肝功能，具有很好的保肝護肝作用。