實炎方治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效分析

唐 誠，吳 闖，彭云花，楊 巍, *

（1.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肛腸科，上海 201999；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肛腸科，上海 201203）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性、難治性、非特異性腸道炎癥性疾病，以反復(fù)發(fā)作的腹痛、黏液膿血便、腹瀉為主要表現(xiàn)[1]。中藥實炎方是楊巍教授治療潰瘍性結(jié)腸炎的經(jīng)驗方，經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用，療效肯定。本研究通過觀察實炎方和美沙拉嗪緩釋顆粒對潰瘍性結(jié)腸炎的主要癥狀、疾病活動度、結(jié)腸鏡指數(shù)、C 反應(yīng)蛋白等方面的改善情況，探討其臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選擇2016 年5 月－2018 年4 月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院門診和病房的活動期輕、中度大腸濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎患者病例64 例為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，各32 例。治療組，男17 例，女15 例；平均年齡（44.97±13.83）歲；平均病程（4.16±2.53）年；初發(fā)型3 例，慢性復(fù)發(fā)型29 例；病變累及直腸5 例，累及左半結(jié)腸11 例，全結(jié)腸16 例。對照組，男18 例，女14 例；平均年齡（41.94±13.51）歲；平均病程（4.30±2.52）年；初發(fā)型4 例，慢性復(fù)發(fā)型28 例；病變累及直腸6 例，累及左半結(jié)腸12例，全結(jié)腸14例。2組在性別、年齡、病程、病變范圍、病變嚴重程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 采用《我國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012 年·廣州）》[2]制定的診斷標準。潰瘍性結(jié)腸炎尚缺乏診斷的“金標準”，在排除感染性和其他非感染性結(jié)腸炎的基礎(chǔ)上，主要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、鏡下檢查、腸鏡下活檢或術(shù)中切除的病理學(xué)檢查進行綜合分析作出診斷。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南（草案）（2010 年·西昌）》[3]制定的潰瘍性結(jié)腸炎-大腸濕熱證的證候診斷標準。主癥：1）腹瀉黏液膿血便；2）腹痛（里急后重）；3）肛門灼熱；4）舌苔黃厚或膩。次癥：1）口干口苦；2）身熱；3）小便短赤；4）脈滑數(shù)或濡數(shù)。證型確定：具備主癥2 項（第1 項必備）加次癥2 項或主癥第1 項加次癥3 項。

1.3 納入標準1）年齡18～65 歲，性別不限；2）符合中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準；3）臨床類型為初發(fā)型和慢性復(fù)發(fā)型；4）嚴重程度為活動期輕、中度（Mayo 評分3～10 分）；5）愿意參加本課題，并能堅持完成者。

1.4 排除標準1）病變類型為急性暴發(fā)型、慢性持續(xù)型；2）病情程度為重度；3）感染性結(jié)腸炎、克羅恩病、放射性腸炎等；4）合并腸穿孔、腸梗阻、腸狹窄、癌變等并發(fā)癥；5）具有嚴重的心腦肝腎等內(nèi)科系統(tǒng)疾??；6）濫用藥物及精神障礙者。

1.5 治療方法治療組，服用實炎方。實炎方方藥組成：馬齒莧30 g，黃柏10 g，黃芩10 g，黃連3 g，白芍30 g，茯苓12 g，車前子30 g，紫蘇梗15 g，藿香梗15 g，豆蔻6 g，白術(shù)12 g，陳皮6 g，蒼術(shù)12 g，厚樸9 g，木香9 g，扁豆衣10 g，山藥30 g，甘草6 g等。由指定機構(gòu)統(tǒng)一煎取，每日1 劑，分2 袋分裝，每袋150 mL，早晚分服，療程為3 個月。對照組，服用美沙拉嗪緩釋顆粒（艾迪莎，上海愛的發(fā)制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20143164，規(guī)格型號：0.5 g×10 袋），每日4 g，每次1.0 g，每日4 次，療程為3 個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 主要癥狀改善情況 選擇主要癥狀消失率來評估。主要癥狀消失率=治療前后積分差值/治療前癥狀積分×100%

1.6.2 疾病嚴重程度 選擇改良Mayo 評分系統(tǒng)[2]來評估潰瘍性結(jié)腸炎病變的嚴重程度，改良Mayo 評分系統(tǒng)將患者的排便次數(shù)、便血情況、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)和醫(yī)師總體評價四個觀察指標各分為0 分、1 分、2 分、3 分四個等級。排便次數(shù)：每天排便次數(shù)正常、比正常多1～2 次、比正常多3～4 次、比正常多5 次以上依次計為0 分、1 分、2 分、3 分。便血情況：未見便血、不到一半時間便中混血、大部分時間便中混血、一直出血依次計為0 分、1 分、2 分、3 分。內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)：正常或無活動性病變、輕度病變（紅斑形成、血管紋理減少、輕度易脆）、中度病變（明顯紅斑、血管紋理缺乏、易脆糜爛）、重度病變（潰瘍形成、自發(fā)出血）依次計為0 分、1 分、2 分、3 分。醫(yī)師總體評價：正常、輕度病情、中度病情、重度病情依次計為0 分、1 分、2 分、3 分。評分標準：1）臨床緩解，評分在2 分以內(nèi)且無單個項目的分值超過1 分；2）輕度活動，3～5 分；3）中度活動，6～10 分；4）重度活動，11～12 分。

1.6.3 結(jié)腸鏡指數(shù) 采用Rachmilewitz 內(nèi)鏡指數(shù)[4-5]。Rachmilewitz 內(nèi)鏡指數(shù)將顆粒感、血管型分布、黏膜變脆情況和黏膜損害（黏液、滲出物、纖維素、糜爛、潰瘍）各分為2～3 個等級。顆粒感：無顆粒感、有顆粒感依次計為0 分、2 分。血管型分布：正常、模糊紊亂、完全消失依次計為0 分、1 分、2 分。黏膜變脆：無、輕度增加（接觸出血）、明顯增加（自發(fā)性出血）依次計為0 分、2 分、4 分。黏膜損害：無損害、輕度損害、明顯損害依次計為0 分、2 分、4 分。

1.6.4 C 反應(yīng)蛋白（CRP）評估治療前后疾病炎癥情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。分類資料組間差異比較采用chi-square test。計量資料組間比較，若滿足正態(tài)性和方差齊性，則采用兩獨立樣本t檢驗，否則采用Mann-Whitney U秩和檢驗。計量資料治療前后比較，若差值滿足正態(tài)性，則采用配對t檢驗，否則采用Wilcoxon秩和檢驗。均采用雙側(cè)檢驗，α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后主要癥狀改善情況比較見表1。

表1 2 組治療前后主要癥狀改善情況比較（n=32） 例

2.2 2 組治療前后改良Mayo 活動指數(shù)變化情況比較見表2。

表2 2 組治療前后改良Mayo 活動指數(shù)變化情況比較（，n=32） 分

表2 2 組治療前后改良Mayo 活動指數(shù)變化情況比較（，n=32） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

2.3 2 組治療前后鏡下指數(shù)變化比較見表3。

表3 2 組治療前后鏡下指數(shù)變化比較（，n=32） 分

表3 2 組治療前后鏡下指數(shù)變化比較（，n=32） 分

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

2.4 2 組治療前后C 反應(yīng)蛋白變化比較見表4。

表4 2 組治療前后C 反應(yīng)蛋白變化比較（，n=32）

表4 2 組治療前后C 反應(yīng)蛋白變化比較（，n=32）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎，古稱“腸澼”“大瘕泄”“痢疾”等。巢元方對其病機概括為“邪客腸間，乘虛而發(fā)”，對后世影響頗深。楊巍通過總結(jié)前人的學(xué)術(shù)觀點，結(jié)合自己30余年臨證經(jīng)驗，提出潰瘍性結(jié)腸炎“濕熱客腸，乘虛而發(fā)”的發(fā)病機理，“清熱燥濕、培元固本”的治療原則[6]。楊巍認為，潰瘍性結(jié)腸炎雖發(fā)于腸，同肝脾腎三臟的關(guān)系也同樣密切。從病因病機分析來看，潰瘍性結(jié)腸炎活動期以濕熱蘊腸為其標，脾腎虧虛為其本，“濕”為病機關(guān)鍵[7-8]。故實炎方以祛濕為根本大法。從組方上看，實炎方為三黃（黃芩、黃連、黃柏）加痛瀉藥方加參苓白術(shù)散加減而成。三黃同用，清熱燥濕力強，黃芩善清上焦?jié)駸?，對于臟腑熱證，黃芩主要是清肺熱，“肺與大腸相表里”，肺熱得除，肺氣宣發(fā)，自然利于大腸的傳導(dǎo)。黃連為治痢之最，長于清腸道的濕熱?！侗静菡x》載：“黃連大苦大寒，苦燥濕，能泄降一切有余之濕火?！迸c木香相配，為“香連丸”，清熱止痢力專。《本草經(jīng)》記載，黃柏“主五臟腸胃中結(jié)熱，黃疸，腸痔，止瀉痢，好漏下赤白，陽傷蝕瘡。”濕熱蘊結(jié)大腸，影響肺之宣發(fā)，必然影響全身氣機，氣機不利，郁而傷肝，肝郁乘脾，故表現(xiàn)為腹痛，泄瀉。痛則治肝，瀉則治脾。故用痛瀉要方疏肝理氣健脾。大量苦寒藥物傷脾礙胃，故予參苓白術(shù)散健脾。本方一為苦寒燥濕，選用三黃，二為芳香化濕，選用藿香、蘇梗，三為淡滲利濕，選用茯苓和車前子，又輔以涼血止痢之馬齒莧，養(yǎng)血柔肝之白芍，健脾益腎之蒼白術(shù)、山藥，標本兼治，多管齊下，多措并舉[9]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究[10]顯示，馬齒莧乙醇提取物可顯著降低實驗小鼠IL-1β 和TNF-α 在血清中的水平，馬齒莧多糖可顯著降低IL-6 水平，還可提高腸道益生菌雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量，降低外周血內(nèi)毒素的含量,維持腸黏膜屏障功能的穩(wěn)定[11]。黃連、黃柏中的生物堿具有廣譜的抗菌活性[12]，對于大腸桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌均存在較強的抗菌作用。漢黃芩苷可以通過抑制NF-κB 和NLRP3 炎癥小體，抑制DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠炎癥瀑布反應(yīng)[13]。白芍總苷能有效促進調(diào)節(jié)性T 細胞的表達，抑制Th17 活化，由此抑制IL-17、IL-6 和IL-23 強大的促炎作用[14]。

對于潰瘍性結(jié)腸炎的治療，目前提出了“達標治療”的理念，即誘導(dǎo)和維持緩解和炎癥控制[15]。緩解包括臨床癥狀的緩解，內(nèi)鏡下緩解，組織學(xué)緩解和生物標志物緩解。組織學(xué)緩解被認為是一個輔助目標，生物標志物緩解（C 反應(yīng)蛋白和鈣衛(wèi)蛋白）被認為是輔助靶標。故本研究選擇了主要癥狀、疾病活動度、結(jié)腸鏡指數(shù)、C 反應(yīng)蛋白的變化情況，作為衡量臨床療效的觀察指標。中醫(yī)認為腹瀉常因“濕困脾土”，故用三黃燥濕，紫蘇梗、藿香化濕，茯苓、車前子利濕，使?jié)裥八偃?，腹瀉得止。濕困常有氣滯，日久則有血瘀，故用木香和陳皮調(diào)氣，芍藥行血，使“通則不痛”“行血則便膿自愈”。故治療組治療后在腹瀉、膿血便、腹痛方面癥狀消失率顯著高于對照組。上述藥理學(xué)研究顯示，實炎方主要成分能通過抑制炎癥因子和炎癥通路，抗微生物，調(diào)節(jié)T 細胞的表達等多種途徑抑制腸道炎癥，故能顯著減輕疾病活動度。內(nèi)鏡下黏膜愈合是評價治療是否有效的重要標準，Rachmilewitz 內(nèi)鏡指數(shù)從黏膜的顆粒感、血管型分布、黏膜脆性、黏膜損害程度4 個方面對潰瘍性結(jié)腸炎患者的黏膜病變情況進行比較全面的評估[16]。本研究中治療組在治療后結(jié)腸鏡指數(shù)改善較對照組顯著，是評價中藥療效比較客觀的指標。C 反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性期時相反應(yīng)蛋白，是潰瘍性結(jié)腸炎炎癥的重要血清標志物，CRP 上升速度、幅度及持續(xù)時間與病情及組織損傷的嚴重程度密切相關(guān)[17]。治療組顯著降低C 反應(yīng)蛋白的值，也體現(xiàn)出實炎方良好的抗炎作用。

綜上所述，實炎方治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床療效優(yōu)于美沙拉嗪緩釋顆粒。但本研究樣本量偏少，一定程度上影響了其療效的說服力，有待于以后進一步擴大樣本量對實炎方的療效進行再評估，同時進行動物實驗探討其微觀機制。