血必凈注射液對呼吸機相關(guān)性肺炎患者炎癥指標及預后的影響

王慶 劉宏波 方瀟婷 鄭雪婷 張建生 安志鵬

[摘要] 目的 探討血必凈注射液對呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）患者炎癥級聯(lián)反應以及預后因素的影響。方法 采用前瞻性研究方法，以2018年7月至2019年7月福建中醫(yī)藥大學附屬第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的70例VAP患者為研究對象。隨機將入組患者分為治療組（n=37）和對照組（n=33），兩組均參照中國HAP/VAP指南進行綜合治療，治療組加用血必凈注射液（100 mL，Bid），療程7 d，分別于治療前及治療3、7、10 d記錄兩組APACHE Ⅱ評分、SOFA評分，檢測WBC、CRP、PCT及IL-6水平，并統(tǒng)計機械通氣時間、入住ICU時間及28 d死亡率。比較組間差異，分析與預后相關(guān)的因素。結(jié)果 ①治療7 d時，治療組WBC、IL-6較對照組降低，治療10 d時治療組WBC、CRP、PCT、IL-6均明顯降低（P<0.05）。②治療組可明顯縮短機械通氣時間及入住ICU時間（P<0.05），但28 d死亡率組間比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。③IL-6及APACHE Ⅱ評分是影響VAP患者預后的獨立危險因素（P<0.05）。 結(jié)論 血必凈注射液能夠減輕VAP患者的炎癥反應，縮短機械通氣時間及入住ICU時間，但并不能降低VAP患者28 d死亡率。

[關(guān)鍵詞] 血必凈注射液;呼吸機相關(guān)性肺炎;炎癥反應;預后因素

[中圖分類號] R563.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）33-0015-04

[Abstract] Objective To explore the effect of Xuebijing injection on inflammatory cascade reaction and prognostic factors in patients with ventilator-associated pneumonia （VAP）. Methods A prospective study was conducted on 70 VAP patients admitted to the Department of Critical Care Medicine of the Third Affiliated People′s Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine from July 2018 to July 2019 selected as research objects. Patients were randomly divided into the treatment group （n=37） and the control group （n=33）. Both groups were given comprehensive treatment according to Chinese HAP/VAP guidelines. The treatment group was given Xuebijing injection （100 mL， Bid） for 7 days. APACHE Ⅱ score and SOFA score were recorded before treatment and on the 3rd， 7th and 10th day of treatment， respectively， and levels of White Blood Cell Count （WBC）， C-reactive protein （CRP）， procalcitonin （PCT） and Interleukin-6（IL-6） were detected. The mechanical ventilation time， duration in ICU and 28-day mortality was counted. The differences between groups were compared and the factors related to prognosis were analyzed. Results ①The WBC and IL-6 in the treatment group were lower than those in the control group on the 7th day of treatment， while the WBC， CRP， PCT and IL-6 in the treatment group were significantly lower on the 10th day of treatment（P<0.05）. ②The treatment group can obviously shorten the time of mechanical ventilation and the duration in ICU（P<0.05）， but there was no statistically significant difference in 28-day mortality（P>0.05）. ③IL-6 and APACHE Ⅱ scores were independent risk factors affecting the prognosis of VAP patients （P<0.05）. Conclusion Xuebijing injection can alleviate the inflammatory reaction of VAP patients， shorten the time of mechanical ventilation and duration in ICU， but it can′t reduce the 28-day mortality of VAP patients.

[Key words] Xuebijing injection; Ventilator associated pneumonia; Inflammatory reaction; Prognostic factors

呼吸機相關(guān)性肺炎（Ventilator-associated pneumonia，VAP）是導致危重癥患者死亡的重要原因[1]。研究結(jié)果顯示[2-3]，VAP的發(fā)病率為2.0%～48.4%，死亡率為13.0%～43.2%。近年來，重癥監(jiān)護病房（Intensive care unit，ICU）中 VAP 的發(fā)生率及死亡率仍居高不下，如炎癥反應持續(xù)發(fā)展，可進展為感染性休克及多器官功能障礙綜合征（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。在嚴重感染時盡早使用涼血活血藥物可能防止膿毒癥休克及MODS的發(fā)生、發(fā)展。血必凈注射液對重癥肺炎[4-5]、膿毒癥[6-8]及MODS[9]等具有確切療效，已廣泛應用于危重癥患者，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應[10-11]。本研究旨在探討血必凈注射液對VAP患者炎癥反應及預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過，采用前瞻性研究方法，選取2018年7月至2019年7月入住福建中醫(yī)藥大學附屬第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的VAP患者70例，按電腦隨機數(shù)字表法將患者分為治療組（n=37）和對照組（n=33），兩組均參照中國成人醫(yī)院獲得性肺炎（Hospital-acquired pneumonia，HAP）與呼吸機相關(guān)性肺炎診斷和治療指南[1]進行綜合治療。

1.1.1 納入標準? ①符合VAP診斷標準[1];②年齡18～75歲;③簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準? ①年齡<18歲或>75歲;②存在嚴重的基礎疾病，包括惡性腫瘤終末期、嚴重的出血性疾病;③妊娠。

1.1.3 剔除及脫落標準? ①入組后短期迅速死亡者;②因各種原因不能按研究方案執(zhí)行者。

1.2 方法

治療組加用血必凈注射液（天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20040033，批號1912281，10 mL/支，注射劑）100 mL，靜脈滴注，每日2次，連續(xù)使用7 d。

1.3 觀察指標及評價標準

①記錄患者入組時情況，如性別、年齡、急性生理學與慢性健康狀況Ⅱ（Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分[12]、序貫器官衰竭（Sequential organ failure assessment，SOFA）評分[12]等;②WBC采用雅培CELL-DYN（Ruby全自動血細胞分析儀）檢測，CRP、PCT采用基蛋干式免疫熒光分析儀檢測，IL-6采用ELISA方法檢測，分別于治療前和治療3、7、10 d測定外周血白細胞計數(shù)（White blood count，WBC）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平;③記錄機械通氣時間和入住ICU 時間;④記錄28 d死亡率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（QL，QU）]表示，采用秩和檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗;采用Logistic回歸分析與預后相關(guān)的危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者在性別、年齡、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，兩組患者基線水平一致。見表1。

2.2 兩組患者治療前后APACHE Ⅱ評分和SOFA評分的變化比較

兩組治療后APACHE Ⅱ評分和SOFA評分均較治療前表現(xiàn)為下降趨勢;治療7 d時，治療組APACHE Ⅱ評分較對照組明顯下降，治療10 d時，APACHE Ⅱ評分和SOFA評分均較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中APACHE Ⅱ評分下降更為顯著。見表2。

2.3 兩組患者治療前后感染指標的變化比較

兩組患者治療后相關(guān)感染指標均表現(xiàn)為下降趨勢。治療7 d時，治療組WBC、IL-6較對照組明顯降低（P<0.05），治療10 d時，WBC、CRP、PCT、IL-6均較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中WBC和IL-6下降更為明顯（P<0.01）。見表3。

2.4 兩組預后指標比較

與對照組相比，治療組可縮短機械通氣時間、入住ICU時間，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但兩組28 d死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

2.5 預后因素分析

根據(jù)28 d生存情況對患者基線資料進行單因素方差分析，結(jié)果顯示與患者預后相關(guān)的因素包括WBC、NEU%、CRP、IL-6、血乳酸（Lac）、APACHEⅡ評分及SOFA評分;進一步行Logistic回歸分析顯示，IL-6、APACHE Ⅱ評分為VAP患者預后相關(guān)的獨立危險因素（P<0.05）。見表5。

3 討論

VAP是指氣管插管或氣管切開患者接受機械通氣48 h后發(fā)生的肺炎及機械通氣撤機、拔管后48 h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎[1]。VAP是危重癥患者常見的并發(fā)癥之一，是引起ICU患者死亡的常見原因。國內(nèi)外研究結(jié)果顯示，VAP的發(fā)病率及病死率（13%～43.2%）始終居高不下[2-3]。本研究結(jié)果顯示，在收治的70例VAP患者中，28 d死亡21例，病死率達30%，進一步亞組分析，VAP合并膿毒癥患者比例高達61.4（43/70），死亡組多并發(fā)MODS，與上述研究結(jié)論相一致。

PCT在重癥感染的診治過程中具有重要的指導意義。嚴重感染時，在宿主炎癥應答產(chǎn)生的促炎介質(zhì)作用下PCT被大量合成。PCT是較CRP更為特異的細菌感染標志物。PCT水平與感染嚴重程度相關(guān)，高PCT水平是VAP患者預后不良的預測因素[13]。監(jiān)測PCT水平的動態(tài)變化，可指導抗感染策略的合理選擇，有助于ICU抗菌藥物的合理使用及管理。本研究結(jié)果顯示，VAP患者初始PCT水平均升高，治療10 d后，治療組PCT明顯下降，提示聯(lián)合使用血必凈注射液可有效降低VAP患者PCT水平，在一定程度上減輕其炎癥反應。本研究結(jié)果還顯示，PCT與VAP患者預后相關(guān)，但非影響VAP患者預后的獨立危險因素。

IL-6是一種多功能細胞因子，在感染初期可誘導單核/巨噬細胞和T細胞的分化，促進炎癥瀑布效應，促進組織細胞的損傷。在炎癥反應中，IL-6較其他細胞因子更早的升高，其水平與感染嚴重程度及預后相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)治療后IL-6均呈下降趨勢，治療7 d及10 d時，治療組IL-6較對照組明顯降低，同時，對患者基線資料進行單因素方差分析，結(jié)果顯示IL-6與VAP患者的預后相關(guān)，進一步分析顯示，IL-6是影響VAP患者預后的獨立危險因素。

APACH Ⅱ評分和SOFA評分常用于預測死亡風險[15]，SOFA評分系統(tǒng)側(cè)重評估是否存在器官功能障礙，評分越高提示VAP復發(fā)可能性越大。有研究顯示，APACH Ⅱ評分>16分是VAP患者預后不良的獨立危險因素[16]。本研究結(jié)果顯示，APACH Ⅱ評分是影響VAP患者預后的獨立危險因素。

臨床上雖遵循指南進行包括抗感染等集束化治療策略，但VAP的死亡率仍居高不下，特別是VAP合并膿毒癥及MODS患者死亡風險明顯增加。中西醫(yī)結(jié)合治療VAP可獲得良好療效，能顯著降低WBC、PCT水平及CPIS評分，降低病死率[17]。

王今達教授對于危重癥的中西醫(yī)治療提出了“三證三法”理論，在此基礎上，李志軍等[18]結(jié)合中醫(yī)“衛(wèi)氣營血”理論，闡明從“毒熱證”（炎癥級聯(lián)反應）到“血瘀證”（凝血功能紊亂、DIC），進展到“急性虛癥”（休克、多器官功能障礙）過程，提出“血瘀證”可能是感染向膿毒癥進展的轉(zhuǎn)折點。并采用“截斷扭轉(zhuǎn)”理論指導臨床實踐，提出在嚴重感染時盡早使用涼血活血藥物可能截斷向膿毒性休克及MODS的發(fā)生、發(fā)展，筆者在臨床診治過程中同樣發(fā)現(xiàn)，感染由輕癥向重癥轉(zhuǎn)化時是臨床干預的關(guān)鍵節(jié)點。

血必凈注射液是從“血府逐瘀湯”衍化而來，血必凈注射液具有拮抗內(nèi)毒素、減輕炎癥反應、調(diào)節(jié)免疫功能、糾正凝血功能紊亂、保護器官功能等藥理作用，廣泛用于重癥肺炎、膿毒癥及MODS[4-13]。

綜上所述，在綜合治療基礎上聯(lián)合血必凈注射液（200 mg/d）治療VAP發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液能夠降低VAP患者的感染指標，縮短機械通氣時間及入住ICU時間，但并不能降低VAP患者28 d死亡率。最近的研究[6]顯示，血必凈注射液能降低重癥肺炎患者28 d病死率，并顯著降低全因死亡風險。但本研究中兩組28 d死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），考慮與入組例數(shù)偏少及疾病嚴重程度偏重有關(guān)，選擇合適亞組，擴大樣本量后，可否獲得28 d死亡率的下降有待臨床進一步研究。

[參考文獻]

[1] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組. 中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺炎診斷和治療指南（2018年）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志， 2018，41（4）：255-280.

[2] Melsen WG，Rovers MM，Groenwold RH. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia：A meta-analysis of individual patient data from randomised prevention studies[J].Lancet Infect Dis，2013，13（8）：665-671.

[3] 高曉東，胡必杰，崔揚文，等. 中國大陸46所醫(yī)院呼吸機相關(guān)肺炎發(fā)病率多中心前瞻性監(jiān)測[J]. 中國感染控制雜志，2015，14（8）：540-543.

[4] Song Y，Yao C，Yao Y，et al. Xuebijing injection versus placebo for critically ill patients with severe community-acquired pneumonia：A randomized controlled trial[J]. Crit Care Med，2019，47（9）：e735，e743.

[5] 丁瓊蕾，李慶敏，李春陽. 清肺保元湯聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎療效及對炎癥反應的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2020，29（25）：2811-2814.

[6] Liu S，Yao C，Zhang J，et al. Efficacy of Xuebijing injection for sepsis（EXIT-SEP）：Protocol for a randomized controlled trial[J]. BMJ Open，2019，9（8）：e028 664.

[7] Shi H，Hong Y，Qian J，et al. Xuebijing in the treatment of patients with sepsis[J]. Am J Emerg Med，2017，35（2）：285-291.

[8] Chen GC，Gao YY，Jiang Y，et al. Efficacy and safety of Xuebijing injection combined with ulinastatin as adjunctive therapy on sepsis：A systematic review and meta-analysis[J]. Front Pharmacol，2018，9：743.

[9] Sun RQ，Liang M，Yang HF，et al. Effect of Xuebijing on inflammatory response and prognosis in patients with septic shock[J].Chin Crit Care Med，2020，32（4）：458-462.

[10] Zheng R，Wang H，Liu Z，et al. A real-world study on adverse drug reactions to Xuebijing injection：Hospital intensive monitoring based on 93 hospitals （31，913 cases）[J]. Ann Transl Med，2019，7（6）：117.

[11] Wang C，Shi QP，Ding F，et al. Reevaluation of the post-marketing safety of Xuebijing injection based on real-world and evidence-based evaluations[J].Biomed Pharmacother，2019，109：1523-1531.

[12] Gul Gursel，Senay Demirtas. Value of APACHEⅡ，SOFA and CPIS scores in predicting prognosis in patients with ventilator-associated pneumonia[J].Respiration，2006，73（4）：503-508.

[13] 中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會. 感染相關(guān)生物標記物臨床意義解讀專家共識[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2017，40（4）：243-257.

[14] Harbarth S，Holeckova K，F(xiàn)roidevaux C，et al. Diagnostic value of procalcitonin，interleukin-6，and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，164（3）：396-402.

[15] Larsson J，Itenov TS，Bestle MH.Risk prediction models for mortality in patients with ventilator-associated pneumonia：A systematic review and meta-analysis[J]. J Crit Care，2017，37：112-118.

[16] Piskin N，Aydemir H，Oztoprak N，et al. Inadequate treatment of ventilator-associated and hospital-acquired pneumonia：Risk factors and impact on outcomes[J].BMC Infect Dis，2012，12：268.

[17] 陳琦，王夜明，尹虹祥，等. 血必凈注射液對呼吸機相關(guān)性肺炎患者的療效觀察[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2015，22（4）：364-366.

[18] 李志軍，李銀平. 從“衛(wèi)氣營血”辨證到“三證三法”看膿毒癥的診治思辯[J]. 中華危重病急救醫(yī)學，2019，31（2）：135-138.

（收稿日期：2021-01-06）