偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的診斷及治療策略進(jìn)展*

黃建花 陳玉柱 佟 菲 李天驕 張興文 于生元

（1 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京100853；2 山東省樂(lè)陵市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，樂(lè)陵253600； 3 海南省三亞市中醫(yī)院內(nèi)六科，三亞572000；4 遼寧省朝陽(yáng)市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，朝陽(yáng)122000）

偏頭痛是致殘性的神經(jīng)血管性疾病，而偏頭痛持續(xù)狀態(tài) (status migrainosus, SM) 被定義為偏頭痛發(fā)作持續(xù)72 小時(shí)以上，持續(xù)發(fā)作可以導(dǎo)致嚴(yán)重失能[1]。這種嚴(yán)重的失能狀態(tài)包括不能上學(xué)、工作、參與社交和家庭活動(dòng)，甚至?xí)a(chǎn)生輕生念頭，尤其易發(fā)生在診斷SM 超過(guò)5 年的病人中[2]。SM 通常是藥物濫用頭痛或偏頭痛急性發(fā)作治療不當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。需要對(duì)SM 病人進(jìn)行快速系統(tǒng)評(píng)估，采用鈍挫療法快速終止發(fā)作。近幾年對(duì)SM 的臨床研究，尤其是系統(tǒng)規(guī)范治療越來(lái)越受到重視，但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)SM 系統(tǒng)規(guī)范診療方案介紹的相關(guān)報(bào)道。本文旨在對(duì)SM 的流行病學(xué)、誘發(fā)因素、發(fā)病機(jī)制、鑒別診斷、規(guī)范化治療進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)闡述，為偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的急診診療提供參考。

一、偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、流行病學(xué)及誘發(fā)因素

在第3 版國(guó)際頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]中，SM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)被定義為：①符合無(wú)先兆偏頭痛和有先兆偏頭痛的診斷，除了持續(xù)時(shí)間和疼痛程度外，既往發(fā)作典型；②持續(xù)超過(guò)72 h，疼痛或者相關(guān)癥狀逐漸減輕。

全球范圍內(nèi)，偏頭痛被認(rèn)為是第二位的致殘性疾病，人群中的發(fā)病率約為12%～15%[3,4]。目前對(duì)SM 的流行病學(xué)數(shù)據(jù)缺乏，在因偏頭痛而住院的病人中，SM 發(fā)生率約占偏頭痛總病人的10%～15%[5,6]。

SM 發(fā)病的誘發(fā)因素包括精神壓力、抑郁情緒、藥物濫用和戒斷、飲食以及雌激素水平的變化[7]。月經(jīng)是SM 重要的誘發(fā)因素[4]。SM 更傾向于發(fā)生在女性、年長(zhǎng)、伴先兆、頭痛發(fā)作頻率≥4 天/月、頭痛嚴(yán)重程度更高、伴發(fā)抑郁的偏頭痛病人中[5,8]。SM發(fā)病之前和之后的偏頭痛發(fā)作頻率無(wú)顯著差異，但有發(fā)展成慢性偏頭痛(83.3%)傾向[8,9]。

二、偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制

目前沒(méi)有證據(jù)表明，SM 的病理生理過(guò)程與常規(guī)的偏頭痛病人有任何區(qū)別[10]，發(fā)病機(jī)制同樣包括血管學(xué)說(shuō)、神經(jīng)學(xué)說(shuō)、三叉血管學(xué)說(shuō)等。根據(jù)偏頭痛的三叉血管學(xué)說(shuō)[11]，SM 發(fā)作期間的皮層擴(kuò)布性抑制可以激活偏頭痛病人疼痛的最終通路（三叉血管系統(tǒng)），釋放出大量的P 物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)以及降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等血管活性物質(zhì)，促使腦血管擴(kuò)張以及血管壁的通透性升高，導(dǎo)致大量血漿蛋白滲漏，引起無(wú)菌性炎癥，進(jìn)而誘發(fā)頭痛發(fā)作，并可誘發(fā)相關(guān)自主神經(jīng)癥狀以及因頭痛所致情感變化等。

三、偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的鑒別診斷

Velickovic 等[6]的研究顯示，在1 2448 例偏頭痛病人中，SM 發(fā)生率14.4%。30 天內(nèi)因缺血性梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血再次住院病人比例為2.4%，且SM 與蛛網(wǎng)膜下腔出血顯著相關(guān)。由此可見(jiàn)，由于偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的本質(zhì)是一個(gè)排除性診斷[1]，而對(duì)于SM 的診斷更需要對(duì)繼發(fā)性頭痛的病因進(jìn)行篩查。根據(jù)既往報(bào)道，這些繼發(fā)性疾病包括感染或炎癥（如膿腫、第四腦室囊蟲(chóng)病、多發(fā)性硬化）、血管?。ㄈ缱祫?dòng)脈夾層、CADASIL、Sturge-Weber 綜合征、垂體卒中）及其他疾?。ㄈ鏏die 氏綜合征、Parry-Romberg 綜合征、癲癇伴發(fā)頭痛）。

因此，需要針對(duì)這些鑒別診斷內(nèi)容對(duì)病人進(jìn)行快速系統(tǒng)評(píng)估，包括病人是否存在神經(jīng)系統(tǒng)受損的局灶體征，是否存在顱高壓表現(xiàn)和腦膜刺激征，是否存在感染的證據(jù)，影像學(xué)是否存在相關(guān)病變或異常等。

四、偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的并發(fā)癥

SM 發(fā)作期頭部MRI 及PET 影像檢查可以發(fā)現(xiàn)可逆性血管源性水腫，提示存在血腦屏障通透性增加[12]，當(dāng)然水通道蛋白與偏頭痛發(fā)作之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究證實(shí)。嚴(yán)重持續(xù)的頭痛發(fā)作會(huì)導(dǎo)致胼胝體壓部損害[13]、Takotsubo 心肌病[14]，甚至小腦梗死[15]。

五、偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的治療策略

目前對(duì)于SM 的治療缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，只有一些專(zhuān)家的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)提供臨床參考[10,16,17]。下面將近幾年針對(duì)SM 的治療進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

1.偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的治療原則

治療原則包括：① 若無(wú)特殊禁忌證，充分補(bǔ)充病人丟失的液體；② 原則上采用頓挫療法（采用較大劑量的藥物，快速遏止偏頭痛癥狀的持續(xù)，臨床上采用多藥聯(lián)合方案）、非阿片類(lèi)藥物、多藥聯(lián)合控制發(fā)作[18]； ③ 建立合理的急性期SM 治療預(yù)期。慢性頭痛病人的治療目標(biāo)為將頭痛緩解到SM 急性發(fā)作前狀態(tài)。

2.偏頭痛持續(xù)狀態(tài)治療的注意事項(xiàng)

注意事項(xiàng)包括：① SM 屬于急重癥，聲光刺激均不利于終止發(fā)作，應(yīng)該安排在相對(duì)安靜的急診搶救室或重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行治療；② SM 通常伴有嚴(yán)重的惡心及嘔吐、食欲減退，用藥途徑以胃腸道外給藥、靜脈途徑用藥為主；③ 需要監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀/體征變化，并對(duì)生命體征進(jìn)行持續(xù)性監(jiān)測(cè)，注意繼發(fā)性頭痛預(yù)警癥狀的甄別；④ 注意病人自傷、自殘事件防護(hù)。

3.控制偏頭痛持續(xù)狀態(tài)發(fā)作的藥物及物理治療種類(lèi)

根據(jù)既往報(bào)道，目前可用于SM 治療的腸道外途徑藥物（用法用量、不良反應(yīng)見(jiàn)表1）包括：① 血清素作用劑：曲坦類(lèi)藥物[19]，為5-羥色胺1B/1D受體激動(dòng)劑，是治療偏頭痛急性發(fā)作的 I A 類(lèi)藥物，在SM 的治療中仍是治療的首選。國(guó)內(nèi)上市的有舒馬曲普坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦，對(duì)于SM 病人，腸道外可采用皮下注射劑、鼻噴劑、肛門(mén)栓劑或皮膚貼劑等劑型。首次使用無(wú)效，可調(diào)整曲坦種類(lèi)、劑型或劑量仍可能有效。麥角類(lèi)藥物（二氫麥角胺或酒石酸麥角胺[20～22]），作用于5-羥色胺1B 受體，并可抑制降鈣素基因相關(guān)肽 (CGRP) 的釋放。優(yōu)點(diǎn)是作用持久、半衰期長(zhǎng)，急性期應(yīng)用療效確切[21]。因其不良反應(yīng)如麥角中毒、心瓣膜或肺纖維化等，而限制了它的廣泛應(yīng)用；② 鎂劑如硫酸鎂[23]，作為一種N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受體拮抗劑，緩解偏頭痛的急性發(fā)作快速有效。因藥物的經(jīng)濟(jì)性和安全性好，對(duì)于中低強(qiáng)度頭痛的SM 病人是優(yōu)選方案[23]；③ 抗癲癇藥物：包括丙戊酸鈉、左乙拉西坦[24]，抗癲癇藥物無(wú)論是在偏頭痛的急性期治療還是預(yù)防方面均有肯定療效。開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究證實(shí)了丙戊酸鈉對(duì)于SM 的治療效果，尤其可以嘗試用于傳統(tǒng)治療方法（如非甾體抗炎藥物和多巴胺受體拮抗劑）失敗的病人[16]；④ 糖皮質(zhì)激素：包括地塞米松、甲強(qiáng)龍[25]，雖然糖皮質(zhì)激素治療急性偏頭痛的歷史很長(zhǎng)，但臨床研究中仍存在較大爭(zhēng)議，療效評(píng)價(jià)無(wú)高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此對(duì)SM病人是否應(yīng)用激素治療，更多的要考慮激素相關(guān)的不良反應(yīng)問(wèn)題，對(duì)于合并感染、糖尿病、結(jié)核病史病人不推薦優(yōu)先應(yīng)用激素治療；⑤ 非甾體抗炎藥物：在非甾體抗炎藥中，只有靜脈注射酮咯酸和對(duì)乙酰氨基酚被推薦為急性偏頭痛治療的一線(xiàn)藥物。偏頭痛病人應(yīng)用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥作為環(huán)氧化酶抑制劑是基于其對(duì)三叉神經(jīng)-血管系統(tǒng)激活的影響；⑥ 多巴胺受體拮抗劑，如甲氧氯普胺（胃復(fù)安）、苯海拉明、氟哌利多、異丙嗪、氯丙嗪（或冬眠合劑）[26]等藥物均具有中樞性多巴胺能拮抗作用，對(duì)于偏頭痛急性發(fā)作或SM 所伴發(fā)的惡心、嘔吐具有較好的輔助治療作用，是SM 一線(xiàn)治療方案中的重要組成部分；⑦ 其他治療：包括蝶腭神經(jīng)節(jié)阻滯、枕神經(jīng)阻滯[27,28]、雌激素補(bǔ)充療法[29]、甘露醇脫水治療[30]，這些均可作為SM 的輔助治療方案。

4.藥物的合理選擇

仔細(xì)詢(xún)問(wèn)頭痛治療史，尤其是對(duì)各種藥物的治療反應(yīng)，有助于指導(dǎo)下一步治療；認(rèn)真審核病人就診前已用藥物和當(dāng)前用藥列表，以免添加違禁藥物或創(chuàng)建潛在的危險(xiǎn)用藥組合（如苯二氮?類(lèi)藥物+阿片類(lèi)藥物，導(dǎo)致呼吸抑制；托吡酯 + 丙戊酸鈉，導(dǎo)致高氨血癥和腦??；雷公藤堿+二氫麥角胺，導(dǎo)致腦血管或冠狀血管痙攣）。確定病人是否存在阿片類(lèi)藥物使用或?yàn)E用的歷史；存在未治療的高血壓或心血管、腦血管或外周血管疾病病史，應(yīng)避免使用血管收縮藥物（曲普坦、麥角類(lèi)制劑）；曲普坦和麥角胺在24 h 內(nèi)不建議重疊使用；如果病人有上消化道潰瘍病史或近期胃腸道出血史，應(yīng)避免使用非甾體抗炎藥；如果出現(xiàn)低血壓，應(yīng)在服用多巴胺受體拮抗劑和硫酸鎂等藥物前后考慮靜脈補(bǔ)液，避免用藥后血壓急劇下降。

表1 偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的治療藥物一覽表

六、結(jié)論

偏頭痛持續(xù)狀態(tài)是神經(jīng)科急重癥，需要對(duì)病人進(jìn)行快速系統(tǒng)評(píng)估，對(duì)繼發(fā)性頭痛的病因進(jìn)行快速篩查；全面掌握病人的頭痛治療史，審核病人就診前已用藥物和當(dāng)前用藥及療效；采用鈍挫療法、非阿片類(lèi)藥物、多藥聯(lián)合治療，以胃腸道外給藥、靜脈途徑用藥為主，快速終止發(fā)作。尤其要全面了解病人的既往病史，注意藥物的并發(fā)癥及應(yīng)用禁忌。