激素替代周期行凍融胚胎移植患者自行停用雌激素獲得活產(chǎn)1例

高丹丹，孫振高，宋景艷，馬英杰，王欣磊，張祎，李麗

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250014；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014)

一、病例資料

患者，女，35歲，體重指數(shù)(BMI)21.83 kg/m2，因“未避孕未再孕1年余”于2019年9月4日就診于本院生殖中心。既往病史：夫婦結(jié)婚7年，婚后性生活正常，于2014年足月順產(chǎn)1名男孩，2017年因計(jì)劃外妊娠于孕2月余行清宮術(shù)，2018年右側(cè)輸卵管妊娠，行右輸卵管切除術(shù)，后未避孕未再孕至今。

輔助檢查：子宮輸卵管造影示左側(cè)輸卵管粘連、迂曲，右側(cè)輸卵管切除。B超、內(nèi)分泌激素水平、液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測及生殖抗體、染色體等檢查均未見明顯異常。男方各項(xiàng)檢查未見明顯異常。

診治經(jīng)過：患者就診后診斷為“繼發(fā)性不孕癥”“輸卵管性不孕”，要求IVF助孕。采用拮抗劑方案，月經(jīng)第2天監(jiān)測生殖激素水平和基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)均在理想范圍內(nèi)，自月經(jīng)周期第3天起注射重組人促卵泡激素(金賽恒，長春金賽)150 U進(jìn)行促排卵，并根據(jù)卵泡生長情況適當(dāng)調(diào)整用藥劑量，當(dāng)有3個(gè)卵泡直徑達(dá)到18 mm時(shí)，給予10 000 U人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠)扳機(jī)，最終取卵22枚，受精16枚(12枚卵裂期胚胎和4枚囊胚)，為防止卵巢過度刺激行胚胎凍存。

2019年12月18日月經(jīng)來潮后第4天始服用戊酸雌二醇片(補(bǔ)佳樂，拜耳，德國)4 mg/d，服用5 d后改為 6 mg/d，月經(jīng)第13天時(shí)，內(nèi)膜厚度為1.02 cm、內(nèi)膜形態(tài)A-B、E297.28 pmol/L。于月經(jīng)第15天時(shí)給予黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同，默克雪蘭諾，德國)陰道給藥，使用5 d后進(jìn)行囊胚移植，移植日E21 137.70 pmol/L、孕酮 23.06 nmol/L，移植1枚D5、4BB級囊胚，手術(shù)順利?；颊咦砸浦踩找蜻z忘停服補(bǔ)佳樂，僅陰道給藥雪諾同，雪諾同一直用到移植后40 d，每日90 mg，移植14 d后E2198.18 pmol/L、孕酮 36.38 nmol/L、β-HCG 401.86 U/L，充分與患者溝通并告知后果，暫停雌激素的補(bǔ)充，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)一般認(rèn)為雌激素水平低于440.00 pmol/L即為低雌激素狀態(tài)。該患者移植后20 d在B超下監(jiān)測到卵黃囊，移植后31 d在B超下監(jiān)測到胎心搏動(dòng)，后隨訪圍產(chǎn)期正常，現(xiàn)已順利產(chǎn)下1名健康女嬰。

二、討論

凍融胚胎移植(FET)因其較好地規(guī)避了新鮮周期卵巢過度刺激的風(fēng)險(xiǎn)[1]，且能增加累積妊娠率，為存在內(nèi)膜病變或身體其他疾病的患者提供了治療時(shí)間等，越來越受到大家的歡迎。子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)備是FET技術(shù)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中自然周期、激素替代療法(HRT)周期是臨床上常用的移植前子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案[2-4]，自然周期有自然排卵，所以有自身黃體分泌雌、孕激素；HRT周期沒有排卵，必須外源性給予雌、孕激素進(jìn)行黃體支持。目前，對于黃體支持的方案沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)生殖中心都是采用經(jīng)驗(yàn)性給藥[5]。對于采用HRT周期行內(nèi)膜準(zhǔn)備并移植的患者，雌激素的補(bǔ)充一般持續(xù)至監(jiān)測到胎心搏動(dòng)后逐漸減量，本病例自移植日停用雌激素后仍獲得良好的妊娠結(jié)局值得我們思考。

自然周期妊娠時(shí)，排卵后由妊娠黃體分泌雌、孕激素保證受精卵的著床和維持妊娠狀態(tài)；在HRT周期中，通過外源性補(bǔ)充雌、孕激素來準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜，移植前使用雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)增生與內(nèi)膜腺體的增長，但在黃體期雌激素的作用尚未明確且爭議較大。

黃體期需要雌激素以實(shí)現(xiàn)胚胎植入和維持妊娠的數(shù)據(jù)很少。1995年1例HRT周期移植2枚卵裂期胚胎的婦女在移植后誤解藥物適應(yīng)癥，自行停用雌激素，后獲得臨床妊娠[6]。2011年Tong等[7]報(bào)道1名婦女在胚胎移植后2周停止雌激素和孕激素支持，另1名婦女在胚胎移植前1 d停止使用雌激素，都獲得了臨床妊娠，并實(shí)現(xiàn)分娩。這些文獻(xiàn)提示，在HRT-FET周期后沒有外源性雌激素補(bǔ)充的情況下，是可以維持妊娠的，然而上述研究均為個(gè)案報(bào)道。之后1篇大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在黃體期雌激素逐漸減少的患者與接受常規(guī)黃體支持的患者妊娠結(jié)局相似[8]。與以上研究不同的是，本個(gè)案并未有緩慢減量的過程，雌激素的供給是突然終止的，且雌激素的用藥時(shí)間明顯縮短。相關(guān)組織學(xué)檢查指出，人類黃體期雌激素缺乏并不影響子宮內(nèi)膜的形態(tài)發(fā)育，缺乏雌激素支持的子宮內(nèi)膜組織學(xué)與正常黃體支持的無明顯差異[9-10]。2019年Smith等[11]在研究中提到非常低的E2水平(≤73.4 pmol/L)就足以實(shí)現(xiàn)正常的黃體期進(jìn)展。在沒有外源性雌激素補(bǔ)充的情況下，婦女自身可以達(dá)到該雌激素水平，也可能與外源性孕酮可以轉(zhuǎn)化為E2有關(guān)。關(guān)于體外受精-胚胎移植后黃體期雌激素補(bǔ)充的爭議不斷，有不少綜述認(rèn)為黃體期添加雌激素并不能改善妊娠結(jié)局[12-15]。另外有研究報(bào)道HRT周期補(bǔ)充外源性雌激素會(huì)導(dǎo)致更高的激素水平，升高的激素水平可能引起子宮內(nèi)膜上相關(guān)的分子變化，降低了種植窗期子宮內(nèi)膜的容受性，對妊娠結(jié)局產(chǎn)生負(fù)面影響[16-17]。此外，HRT中超正常生理水平的E2可能會(huì)增加患者晚期產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

通過以上文獻(xiàn)復(fù)習(xí)可以發(fā)現(xiàn)，在黃體期雌激素并非維持妊娠所必需，這與本病例的結(jié)局一致。值得注意的是，胚胎順利著床不僅與子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)，還與胚胎質(zhì)量有關(guān)。關(guān)于胚胎移植日是否可以停用雌激素、什么時(shí)間可以停用雌激素、如何減量等問題的答案，目前并沒有大數(shù)據(jù)的支持，需要下一步前瞻性、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑的對照試驗(yàn)來探求答案。