子宮內(nèi)膜增生患者IVF-ET的妊娠結(jié)局分析

范亞珍，張印峰，羅海寧*

(1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070；2.天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津 300100)

子宮內(nèi)膜增生是因子宮內(nèi)膜長期受到雌激素刺激而缺少孕激素拮抗、呈持續(xù)增生的一種疾病。對于伴有子宮內(nèi)膜增生的不孕女性，建議首選藥物治療，在內(nèi)膜完全逆轉(zhuǎn)后盡快接受輔助生殖技術(shù)(ART)助孕治療[1-2]。而在藥物治療過程中反復(fù)刮宮和大量孕激素的使用是否會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降、是否會降低妊娠率以及助孕過程中雌激素升高是否會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變復(fù)發(fā)或/和惡化尚無定論。針對以上問題，現(xiàn)對天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖中心不孕癥合并子宮內(nèi)膜增生患者藥物治療后行IVF-ET治療的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期探討子宮內(nèi)膜增生對助孕治療妊娠結(jié)局的影響。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2014年6月至2019年6月于天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院因不孕癥行IVF-ET助孕患者的臨床資料。根據(jù)診刮病理檢查結(jié)果判斷是否患有子宮內(nèi)膜增生，不伴有子宮內(nèi)膜增生(分泌期子宮內(nèi)膜、增殖期子宮內(nèi)膜或其他無異常改變的子宮內(nèi)膜)的患者為對照組(A組)，伴有子宮內(nèi)膜增生的患者為子宮內(nèi)膜增生組(B組)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≤40歲；(2)有強(qiáng)烈生育要求；(3)所有患者均經(jīng)診刮病理檢查；(4)子宮內(nèi)膜增生患者經(jīng)藥物治療病理證實完全緩解后接受IVF治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)男方因素所致的不孕；(2)夫妻雙方染色體異常；(3)甲狀腺疾?。?4)合并存在子宮畸形、剖宮產(chǎn)史及其他內(nèi)膜疾病(如子宮內(nèi)膜息肉、內(nèi)膜結(jié)核病史等)者。

本研究共納入833例患者，其中A組755例、B組78例，使用傾向評分匹配(Propensity score matching，PSM)的方法均衡組間變量，得到組間協(xié)變量均衡的樣本各52例，觀察患者行IVF-ET的結(jié)局。根據(jù)患者子宮內(nèi)膜增生的病理類型不同將B組又分為子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生組(B1組，55例)和子宮內(nèi)膜增生伴有不典型增生組(B2組，23例)，隨訪至2020年6月，分析不同類型子宮內(nèi)膜增生患者的1～6年的復(fù)發(fā)率。

二、匹配基線資料

為了避免A組與B組基線資料的不同對妊娠結(jié)局造成偏倚，使用PSM對基線資料進(jìn)行匹配，包括：患者年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)FSH(bFSH)、基礎(chǔ)LH(bLH)、基礎(chǔ)E2(bE2)、基礎(chǔ)睪酮(bT)、基礎(chǔ)孕酮(bP)、基礎(chǔ)催乳素(bPRL)、獲卵數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度等。

三、治療方案

1.子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)治療方案：經(jīng)病理證實的子宮內(nèi)膜增生患者，口服甲地孕酮(青島國海生物制藥)160 mg/d或甲羥孕酮(浙江仙琚制藥)250 mg/d，用藥3個月后經(jīng)宮腔鏡復(fù)診，根據(jù)子宮內(nèi)膜病理結(jié)果評價療效，達(dá)到完全緩解后轉(zhuǎn)入生殖中心繼續(xù)治療。IVF-ET后未孕患者及妊娠患者產(chǎn)后均定期復(fù)查。

2.療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)完全緩解：治療后病理檢查結(jié)果為分泌期子宮內(nèi)膜、增殖期子宮內(nèi)膜或其他無異常增生性改變的子宮內(nèi)膜；(2)部分緩解：指病變殘留伴有子宮內(nèi)膜腺體的退行性改變或萎縮；(3)疾病穩(wěn)定：治療后病理檢查結(jié)果與治療前相同；(4)疾病進(jìn)展：治療后病理檢查結(jié)果提示病變重于治療前；(5)疾病復(fù)發(fā):治療獲得完全緩解后在隨訪過程中病理再次提示子宮內(nèi)膜增生。

3.輔助生殖助孕治療方案：促排卵、常規(guī)IVF或卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)、胚胎培養(yǎng)及移植等均按本中心常規(guī)進(jìn)行。(1)短效長方案：前一周期的黃體中期開始給予促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)達(dá)必佳(醋酸曲普瑞林注射液，輝凌，德國，0.05 mg/d)或達(dá)菲林(注射用醋酸曲普瑞林，博福益普生，法國，0.1 mg/d)，用藥14～21 d，于月經(jīng)周期的第2～3天返回本中心檢測激素，達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)(LH<5 U/L、E2≤183 pmol/L、子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm)后給予Gn促排卵，用藥5 d后陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，綜合卵泡生長速度及血清激素水平調(diào)整Gn種類及劑量。當(dāng)B超提示雙側(cè)卵巢內(nèi)有3個以上卵泡直徑達(dá)到17 mm或2個以上卵泡直徑達(dá)到18 mm時予HCG(珠海麗珠制藥)4 000～10 000 U肌肉注射誘導(dǎo)卵泡成熟。(2)拮抗劑方案：月經(jīng)周期第2～3天使用Gn促排卵，連續(xù)4～6 d后，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑≥12～14 mm加用GnRH拮抗劑(GnRH-ant，西曲瑞克或加尼瑞克，默克，美國)，每日皮下注射1支至HCG日。期間，陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，綜合卵泡生長速度及血清激素水平調(diào)整Gn種類及劑量。當(dāng)B超提示雙側(cè)卵巢內(nèi)有3個以上卵泡直徑達(dá)到17 mm或2個以上卵泡直徑達(dá)到18 mm時予HCG 4 000～10 000 U肌肉注射或GnRH-a 0.2 mg皮下注射誘導(dǎo)卵泡成熟。上述方案均于扳機(jī)后36 h經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵，取卵后3 d行新鮮胚胎移植第3天(D3)卵裂期胚胎至少1枚。

內(nèi)膜準(zhǔn)備采用自然周期和激素替代方案。(1)自然周期：根據(jù)患者月經(jīng)周期長短安排首次B超觀察卵泡的時間，監(jiān)測至優(yōu)勢卵泡自然消失，2 d后行凍融胚胎移植(FET)，移植至少1枚凍融D3卵裂期胚胎；(2)激素替代方案：從患者月經(jīng)周期第3～5天開始每日應(yīng)用戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂，拜耳，德國)2～8 mg約12 d，B超監(jiān)測至內(nèi)膜厚度≥8 mm時加用黃體酮注射液(浙江仙琚制藥)，連續(xù)使用5 d，于肌肉注射黃體酮第6天行FET，移植至少1枚凍融D3卵裂期胚胎。移植后14 d檢測血HCG>25 U/L為HCG陽性，移植后28 d經(jīng)陰道B超檢查見孕囊為臨床妊娠。

四、觀察指標(biāo)

匹配后比較兩組患者的累積妊娠率、累積活產(chǎn)率、早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率、妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率、早產(chǎn)率及新生兒體重。其中，累積妊娠率=臨床妊娠的患者數(shù)/進(jìn)入刺激周期的患者數(shù)×100%；累積活產(chǎn)率=獲得活產(chǎn)的患者數(shù)/進(jìn)入刺激周期的患者數(shù)×100%。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

本研究共納入833例患者，其中A組755例、B組78例，匹配后每組各52例。匹配前納入患者取卵年齡25～40歲，平均取卵年齡(30.99±3.26)歲；不孕年限1～17年，平均不孕年限(4.35±2.70)年；BMI 15.9～37.0 kg/m2，平均BMI(22.76±3.21)kg/m2。匹配后入組患者取卵年齡25～40歲，平均取卵年齡(32.20±3.53)歲；不孕年限1～17年，平均不孕年限(5.48±3.46)年；BMI 17.2～33.2 kg/m2，平均BMI(24.05±3.57)kg/m2。

匹配前兩組患者的取卵年齡、BMI、不孕年限、原發(fā)性不孕比例、合并多囊卵巢綜合征(PCOS)比例、bE2水平比較均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，而bFSH、bLH、bT、bP、bPRL水平、獲卵數(shù)及HCG日內(nèi)膜厚度比較均無顯著性差異(P>0.05)。匹配后兩組患者的bE2水平具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，其余各項指標(biāo)均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較[(-±s)，%]

二、助孕結(jié)局

匹配前兩組患者的晚期流產(chǎn)率有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，而累積妊娠率、累積活產(chǎn)率、早期流產(chǎn)率、孕期并發(fā)癥發(fā)生率、早產(chǎn)率及新生兒體重均無顯著性差異(P>0.05)。匹配后兩組患者的各項妊娠結(jié)局指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者妊娠結(jié)局比較[(-±s)，%]

Logistic回歸分析顯示累積妊娠率與患者取卵年齡[P=0.005，OR=0.789，95%CI(0.670，0.930)]及獲卵數(shù)[P=0.024，OR=1.078，95%CI(1.010，1.150)]有關(guān)(表3)。

表3 累積妊娠率Logistic回歸分析

三、疾病復(fù)發(fā)

B1組患者1～6年復(fù)發(fā)率為5.5%，B2組患者1～6年復(fù)發(fā)率為21.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.016)。兩亞組取卵年齡、BMI、不孕年限、原發(fā)性不孕比例、合并PCOS比例、bFSH、bLH、bT、bP、bPRL、bE2、獲卵數(shù)及HCG日子宮內(nèi)膜厚度比較均無顯著性差異(P>0.05)(表4)。

Logistic回歸分析顯示復(fù)發(fā)與病理類型有關(guān)[P=0.018，OR=0.101，95%CI(0.015，0.680)](表5)，子宮內(nèi)膜不典型增生組(B2組)的復(fù)發(fā)率顯著高于不伴不典型增生組(B1組)。在復(fù)發(fā)的8例患者中，3例來自B1組，5例來自B2組；B1組復(fù)發(fā)的3例患者，保守治療至復(fù)發(fā)的時間分別為18、20、21個月，復(fù)發(fā)后病理均為不伴不典型增生；B2組復(fù)發(fā)的5例患者，保守治療成功后至復(fù)發(fā)的時間分別為10、19、43、43、49個月，復(fù)發(fā)后病理2例為不典型增生，3例為不伴不典型增生。

表4 子宮內(nèi)膜增生兩亞組患者一般情況及復(fù)發(fā)率比較 [(-±s)，%]

表5 復(fù)發(fā)率Logistic回歸分析

討 論

一、患者臨床特點(diǎn)

子宮內(nèi)膜增生與長期雌激素刺激而無定期孕激素的保護(hù)有關(guān)，相關(guān)的危險因素有：吸煙、不孕、持續(xù)性無排卵、肥胖、月經(jīng)不調(diào)、PCOS和代謝綜合癥[3-4]。在本項研究中，匹配后子宮內(nèi)膜增生組(B組)患者的bE2水平仍顯著高于對照組(A組)，說明基礎(chǔ)雌激素水平過高是子宮內(nèi)膜增生的危險因素；不孕年限、原發(fā)性不孕及是否伴有PCOS兩組間比較雖無統(tǒng)計學(xué)差異但有增高的趨勢，提示這些也可能是子宮內(nèi)膜增生的高危因素。因此，對于不孕癥伴有以上高危因素的患者在助孕過程中應(yīng)更加重視對其內(nèi)膜的檢查，以便早發(fā)現(xiàn)、早治療。

二、子宮內(nèi)膜增生藥物治療緩解后IVF-ET治療效果

在本項研究中，匹配后B組的早期流產(chǎn)率為6.5%，晚期流產(chǎn)率為8.0%，累積妊娠率為59.6%，累積活產(chǎn)率為44.2%，與匹配后A組相比均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。Logistic回歸分析顯示，累積妊娠率與患者BMI、合并PCOS、原發(fā)性不孕病史、bE2水平、子宮內(nèi)膜厚度無關(guān)，與患者取卵年齡及獲卵數(shù)有關(guān)(P<0.05)，提示隨著患者年齡增加及卵巢儲備功能下降，子宮內(nèi)膜增生藥物治療后IVF-ET累積妊娠率會隨之下降。關(guān)于子宮內(nèi)膜增生藥物治療后影響妊娠的相關(guān)因素，Inoue等[5]認(rèn)為影響子宮內(nèi)膜增生藥物治療后妊娠結(jié)局的相關(guān)因素有：疾病是否復(fù)發(fā)、排卵期子宮內(nèi)膜厚度、妊娠年齡。Zhou等[6]認(rèn)為子宮內(nèi)膜增生藥物治療后行ART的患者更有可能懷孕，與病理類型、BMI、是否伴有PCOS無關(guān)。納入本研究的患者，均為助孕過程中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生，經(jīng)藥物治療內(nèi)膜完全緩解后即行IVF-ET治療，故未研究這類患者ART妊娠與自然受孕相比對妊娠結(jié)局的影響。Koskas等[7]通過meta分析認(rèn)為年齡、既往不孕病史、肥胖均與妊娠率無關(guān)；而Gonthier等[8]認(rèn)為子宮內(nèi)膜增生藥物治療后BMI≥30 kg/m2的患者妊娠率明顯低于BMI<30 kg/的患者。但以上研究均為樣本量相對較小的回顧性研究，尚需高質(zhì)量前瞻性多中心研究進(jìn)一步明確子宮內(nèi)膜增生藥物治療后妊娠結(jié)局的影響因素。

三、影響子宮內(nèi)膜增生復(fù)發(fā)的相關(guān)因素

對于影響子宮內(nèi)膜增生復(fù)發(fā)的相關(guān)因素目前尚無統(tǒng)一的意見。本研究中，伴有不典型增生組(B2組)復(fù)發(fā)率為21.7%，顯著高于不伴不典型增生組(B1組)(P<0.05)，與Gallos等[9-10]的報道一致。Logistic回歸分析顯示，年齡、不孕年限、原發(fā)性不孕、合并PCOS與復(fù)發(fā)均無關(guān)，復(fù)發(fā)僅與病理類型有關(guān)(P<0.05)。Ohyagi-Hara等[11]亦認(rèn)為復(fù)發(fā)與病理類型有關(guān)；但Chen等[12]認(rèn)為復(fù)發(fā)與年齡、BMI、疾病完全緩解所需的時間有關(guān)，而與疾病類型無關(guān)，這種結(jié)果的差異可能是由于納入研究的群體不同。何翊姣等[13]認(rèn)為，影響子宮內(nèi)膜藥物治療后復(fù)發(fā)的因素有孕激素治療的持續(xù)時間、孕激素治療后的維持、超重、年齡、雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)的表達(dá)及高胰島素水平。

BMI是否會影響復(fù)發(fā)尚有爭議，目前國內(nèi)以BMI≥25 kg/m2定義為超重，BMI介于30.0～34.9 kg/m2為肥胖。有研究認(rèn)為，BMI是影響孕激素治療完全緩解及復(fù)發(fā)的因素；Park等[14]和Renehan等[15]報道稱BMI≥25 kg/m2使孕激素保守治療效果差且易復(fù)發(fā)；Yang等[16]認(rèn)為BMI≥30 kg/m2是疾病復(fù)發(fā)的唯一危險因素，因為在肥胖患者中內(nèi)源性雌激素過多將會拮抗孕激素治療的活性；但Gonthier等[8]研究表明BMI≥30 kg/m2與BMI<30 kg/m2的患者有相似的復(fù)發(fā)率。在本項研究中8例復(fù)發(fā)的患者中有6例患者的BMI>25 kg/m2，提示BMI可能是疾病復(fù)發(fā)的危險因素。

此外，子宮內(nèi)膜增生是由于長期暴露于雌激素而無孕激素保護(hù)所致，因此，助孕過程中促排卵藥物的使用導(dǎo)致雌激素升高是否會增加患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險？Park等[17]和Ichinose等[18]的研究表明，助孕過程中雌激素的升高是一過性的，不會增加疾病復(fù)發(fā)。本研究復(fù)發(fā)的患者中，使用拮抗劑方案和短效長方案的比例相等，表明不同促排方案的使用可能不是影響復(fù)發(fā)的因素。

四、子宮內(nèi)膜增生藥物治療后的新生兒結(jié)局及孕期并發(fā)癥的發(fā)生情況

目前，以“子宮內(nèi)膜增生(endometrial hyperplasia)”、“藥物治療(drug conservative therapy)”、“妊娠期并發(fā)癥(pregnancy complication)”等為關(guān)鍵詞在萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)、PubMed均未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)。本研究結(jié)果表明，與A組相比，B組孕期并發(fā)癥的發(fā)生率和新生兒體重均無統(tǒng)計學(xué)差異，提示子宮內(nèi)膜增生藥物治療后不會增加不良妊娠的風(fēng)險。但本研究可能會受到小樣本回顧性研究局限性的影響，因此，關(guān)于子宮內(nèi)膜增生藥物治療后孕期并發(fā)癥的發(fā)生率和新生兒結(jié)局有待于進(jìn)一步積累樣本量進(jìn)行前瞻性研究。

綜上，本研究通過對病歷資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜增生患者經(jīng)過積極的藥物治療不會明顯降低其累積妊娠率和累積活產(chǎn)率，且不會增加不良妊娠的風(fēng)險，但隨著年齡增加及卵巢儲備功能下降，累積妊娠率明顯下降。藥物治療只是為助孕治療提供一個相對安全的時間窗口，為保證該類患者助孕治療的成功率及延緩疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時間，藥物治療后應(yīng)積極行助孕治療。對于伴有肥胖、多囊卵巢、稀發(fā)排卵等高危因素的患者，助孕過程中應(yīng)更加關(guān)注其內(nèi)膜情況，以便及早發(fā)現(xiàn)盡早干預(yù)。