子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生不孕癥藥物治療結(jié)束至胚胎移植間隔與臨床妊娠率的關(guān)系

康衛(wèi)衛(wèi)，黃劍磊，孫丹，王曉紅

(中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，西安 710038)

子宮內(nèi)膜增生(Endometrial hyperplasia)是一種非生理性、非侵襲性的內(nèi)膜增生，是由于腺體大小、形態(tài)改變及腺體與間質(zhì)比例的改變(>1∶1)所導(dǎo)致[1]。2014年修訂版的WHO分類指南[2]中，根據(jù)是否存在細(xì)胞不典型性將子宮內(nèi)膜增生分為兩類：(1)子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生(Endometrial hyperplasia without atypia，EH)；(2)子宮內(nèi)膜不典型增生(Atypical hyperplasia，AH)。子宮內(nèi)膜增生性病變會(huì)影響子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性，降低臨床妊娠率，增加流產(chǎn)率[3-4]。但目前少有文獻(xiàn)研究EH患者經(jīng)藥物治療后的妊娠結(jié)局，同時(shí)也少有文獻(xiàn)探討EH患者經(jīng)藥物治療后妊娠時(shí)機(jī)應(yīng)如何選擇。本研究通過(guò)回顧性分析我院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心的225例經(jīng)體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)助孕的EH合并不孕癥患者的臨床資料，初步探討EH合并不孕癥患者藥物治療結(jié)束至胚胎移植間隔時(shí)間與臨床妊娠率的關(guān)系。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

采用回顧性隊(duì)列研究，選擇2015年1月至2019年12月診斷為EH合并不孕癥，于我院生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行EH藥物治療并行IVF/ICSI-ET助孕的225例患者為研究對(duì)象，共250個(gè)周期。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)子宮內(nèi)膜病理診斷符合EH；(3)于我院接受IVF/ICSI-ET助孕治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)夫妻任何一方染色體異常；(2)有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史；(3)合并存在影響生育的子宮異常，如：肌壁間存在3 cm以上的子宮肌瘤、子宮腺肌病、縱隔子宮、宮腔粘連或其他嚴(yán)重的子宮畸形等；(4)未經(jīng)處理的輸卵管積水；(5)子宮內(nèi)膜異位癥；(6)既往3次以上IVF-ET失敗者。

根據(jù)藥物治療結(jié)束時(shí)間點(diǎn)與進(jìn)行胚胎移植時(shí)間點(diǎn)的間隔時(shí)間長(zhǎng)短分為：A組(<3個(gè)月，92個(gè)周期)，B組(3～<6個(gè)月，85個(gè)周期)，C(6～<9個(gè)月，54個(gè)周期)，D組(≥9個(gè)月，19個(gè)周期)4組。

二、研究方法

1.EH藥物治療：子宮內(nèi)膜活檢提示有單純性增生過(guò)長(zhǎng)和/或復(fù)雜性增生過(guò)長(zhǎng)的患者，于月經(jīng)周期第16天開(kāi)始給予口服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥)300 mg/d，連續(xù)12～14 d；或者月經(jīng)周期第16天開(kāi)始給予口服地屈孕酮(雅培，荷蘭)20 mg/d，連續(xù)12～14 d。治療3個(gè)月后，于月經(jīng)第2天行內(nèi)膜活檢或月經(jīng)干凈3～7 d后行宮腔鏡下內(nèi)膜活檢，若組織學(xué)檢查結(jié)果為正常子宮內(nèi)膜，則可考慮備孕[5]；若組織學(xué)檢查結(jié)果仍提示有單純性增生過(guò)長(zhǎng)和/或復(fù)雜性增生過(guò)長(zhǎng)者，繼續(xù)后半周期黃體酮膠囊或地屈孕酮口服，3個(gè)月后再次行子宮內(nèi)膜活檢。如此重復(fù)，直至子宮內(nèi)膜活檢組織學(xué)檢查為正常子宮內(nèi)膜。記錄第1次子宮內(nèi)膜活檢組織學(xué)檢查為正常子宮內(nèi)膜至胚胎移植間隔的時(shí)間長(zhǎng)短。

2.移植胚胎質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)量：我中心卵裂期胚胎和囊胚評(píng)分都以Gardner評(píng)分為基礎(chǔ)，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)分。卵裂期胚胎評(píng)分分為：1級(jí)胚胎(對(duì)應(yīng)“好”)、2級(jí)胚胎(對(duì)應(yīng)“中”)和3級(jí)胚胎(對(duì)應(yīng)“差”)。囊胚分級(jí)4B-B-以上視為好囊胚，剩余胚胎因?yàn)樵u(píng)分存在一定主觀性，請(qǐng)胚胎師協(xié)助分級(jí)為“中”和“差”。移植數(shù)量分以下幾種情況：(1)移植1或2個(gè)好卵裂期胚胎或囊胚；(2)移植1或2個(gè)中卵裂期胚胎或囊胚；(3)移植1個(gè)或2個(gè)差卵裂期胚胎或囊胚；(4)移植1個(gè)好+1個(gè)中的卵裂期胚胎或囊胚；(5)移植1個(gè)好+1個(gè)差的卵裂期胚胎或囊胚；(6)移植1個(gè)中+1個(gè)差的卵裂期胚胎或囊胚。

3.IVF/ICSI-ET助孕觀察指標(biāo)：記錄患者在IVF/ICSI-ET過(guò)程中的資料，包括：年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)、抗苗勒管激素(AMH)水平、不孕原因、不孕類型(原發(fā)性不孕、繼發(fā)性不孕)、促排卵方案、受精方式、移植時(shí)子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎質(zhì)量及數(shù)量?；颊吣遗咭浦残g(shù)后12 d或卵裂期胚胎移植術(shù)后14 d檢測(cè)血清人絨毛膜促性腺激素(HCG)。若術(shù)后檢查血清HCG提示未孕，隨訪結(jié)果記錄為未孕；若術(shù)后血清HCG提示妊娠，則隨訪結(jié)果記錄為生化妊娠，繼續(xù)隨訪至B超檢查。若B超檢查未見(jiàn)宮內(nèi)或?qū)m外孕囊回聲并伴隨血清HCG下降，隨訪結(jié)果記錄為生化妊娠、未孕；若B超提示宮內(nèi)可見(jiàn)孕囊回聲或異位孕囊回聲，隨訪結(jié)果記錄為臨床妊娠；若B超提示宮腔內(nèi)以外部位妊娠，隨訪結(jié)果記錄為異位妊娠。宮內(nèi)臨床妊娠繼續(xù)隨訪至孕13周，出現(xiàn)自然流產(chǎn)或胚胎停育者，隨訪結(jié)果記錄為早孕流產(chǎn)。生化妊娠率=生化妊娠人數(shù)/總周期數(shù)×100%，臨床妊娠率=臨床妊娠人數(shù)/總周期數(shù)×100%，早孕流產(chǎn)率=13周前流產(chǎn)人數(shù)/臨床妊娠人數(shù)×100%，異位妊娠率=異位妊娠人數(shù)/臨床妊娠人數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、各組患者一般資料及促排卵實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

本研究共納入225例患者，250個(gè)周期，其中鮮胚移植周期69個(gè)，凍胚移植周期181個(gè)。EH合并不孕癥患者經(jīng)藥物治療后行IVF/ICSI-ET助孕，生化妊娠率為63.6%(159/250)，臨床妊娠率56.4%(141/250)，早孕流產(chǎn)率10.6%(15/141)，異位妊娠率0.7%(1/141)。

4組間移植胚胎數(shù)、不孕類型、促排卵方案、周期類型、移植胚胎質(zhì)量比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(表1)。

二、臨床妊娠率影響因素的單因素分析

以時(shí)間間隔為自變量，臨床妊娠率為因變量，對(duì)其他混雜因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，除移植胚胎質(zhì)量對(duì)臨床妊娠率有顯著影響(P<0.05)外，其他因素對(duì)臨床妊娠率無(wú)顯著影響(P>0.05)(表2)。

表1 各組患者一般資料及促排卵實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[(-±s)，n(%)]

(續(xù)表)

表2 臨床妊娠率影響因素的單因素分析

三、EH合并不孕癥患者藥物治療結(jié)束至胚胎移植間隔時(shí)間和臨床妊娠率的多元回歸分析

在單因素分析的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步采用多因素回歸分析。調(diào)整了移植胚胎質(zhì)量混雜因素后，結(jié)果顯示，EH合并不孕癥患者藥物治療結(jié)束至胚胎移植間隔時(shí)間與臨床妊娠率呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，即隨著間隔時(shí)間延長(zhǎng)，臨床妊娠率下降(表3)。

表3 間隔時(shí)間和臨床妊娠率的多元回歸分析

四、EH合并不孕癥患者藥物治療結(jié)束至胚胎移植間隔時(shí)間和臨床妊娠率的平滑曲線擬合圖

調(diào)整了移植胚胎質(zhì)量混雜因素后，隨著EH合并不孕癥患者藥物治療結(jié)束至胚胎移植間隔時(shí)間的延長(zhǎng)，臨床妊娠率下降(P<0.05)(圖1)。

圖1 間隔時(shí)間和臨床妊娠率的平滑曲線擬合圖

討 論

子宮內(nèi)膜增生的診斷主要依靠組織病理學(xué)，其特點(diǎn)是子宮內(nèi)膜腺體增生，導(dǎo)致腺體與間質(zhì)的比率高于正常子宮內(nèi)膜。異常子宮出血是子宮內(nèi)膜增生最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。子宮內(nèi)膜增生性病變?nèi)舨患右怨芾恚锌赡苓M(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌，不同程度及不同類型的增生發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的幾率也不相同，子宮內(nèi)膜單純型增生、子宮內(nèi)膜復(fù)雜型增生和子宮內(nèi)膜不典型增生發(fā)展為子宮內(nèi)膜腺癌的幾率分別約為1%、3%和23%[5]。不孕癥患者的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，其中無(wú)排卵導(dǎo)致的原發(fā)性不孕癥患者是子宮內(nèi)膜癌的高危人群[6]。

不孕婦女首次接受IVF/ICSI治療前行內(nèi)膜診刮，結(jié)果顯示EH發(fā)生率約為3%[7]。引起子宮內(nèi)膜增生的主要危險(xiǎn)因素包括：(1)排卵障礙，長(zhǎng)期無(wú)排卵狀態(tài)和無(wú)孕激素對(duì)抗的雌激素會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生不利影響，多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的激素特點(diǎn)就是因排卵障礙導(dǎo)致子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受雌激素作用而無(wú)孕激素作用。本研究人群中PCOS患者占12.4%，PCOS是EH的一個(gè)危險(xiǎn)因素[8]。(2)肥胖，是EH的已知危險(xiǎn)因素，肥胖女性的脂肪細(xì)胞可以產(chǎn)生過(guò)量的雌激素[9]。本研究人群中，BMI≥24 kg/m2者占52.4%。(3)不孕癥。有研究表明，未生育年輕女性子宮內(nèi)膜非典型增生與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率高于已生育女性[10]。不孕癥患者本身常伴有排卵障礙、稀發(fā)排卵、黃體功能不足等內(nèi)分泌紊亂疾病，使子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期暴露于雌激素作用下，增加了子宮內(nèi)膜異常增生性病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，不孕年限越長(zhǎng)，暴露于這些危險(xiǎn)因素的時(shí)間越長(zhǎng)，本研究人群中不孕年限>5年者占46.4%。此外，子宮內(nèi)膜增生性病變的其他危險(xiǎn)因素還包括：長(zhǎng)期攝入外源性雌激素卻缺乏孕激素拮抗、存在分泌雌激素的卵巢腫瘤、乳腺癌術(shù)后長(zhǎng)期服用他莫西芬治療、家族癌瘤史、糖尿病等[11-12]。

研究表明，超過(guò)80%的EH患者可以自動(dòng)轉(zhuǎn)歸正常[13]，但是對(duì)存在長(zhǎng)期異常子宮出血、肥胖、應(yīng)用孕激素受體拮抗劑等高風(fēng)險(xiǎn)患者建議長(zhǎng)期、按時(shí)使用孕激素治療，目的是控制異常子宮出血、逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜，防止其發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌。同時(shí)還要去除危險(xiǎn)因素，如肥胖、糖尿病等。月經(jīng)周期后半周期孕激素序貫治療可使內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率達(dá)到80%～98%[11]。EH的治療也可采用孕激素連續(xù)治療。有研究表明，宮腔內(nèi)放置含左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNG-IUS)治療EH的療效更好，其內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率高達(dá)100%，且能改善患者陰道出血多的臨床癥狀[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS合并EH患者中，LNG-IUS治療組治療6個(gè)月后的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率及IVF-ET助孕后臨床妊娠率顯著高于非LNG-IUS治療組[16]。但LNG-IUS費(fèi)用較高，更適合于無(wú)生育要求且需長(zhǎng)期治療的患者。

楊娜等[3]研究發(fā)現(xiàn)，單純性子宮內(nèi)膜增生伴內(nèi)膜橋的患者IVF-ET后妊娠率下降。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于伴有或不伴有不典型增生的子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生患者，接受孕激素治療后，其妊娠結(jié)局并沒(méi)有顯著差異，在孕激素治療控制病情后，盡快施行IVF-ET治療將有利于改善其妊娠結(jié)局。本研究中EH合并不孕癥患者經(jīng)藥物治療后行IVF/ICSI-ET助孕，生化妊娠率為63.6%，臨床妊娠率為56.4%，較本中心行IVF/ICSI-ET助孕治療的總體人群并無(wú)顯著差異，但是隨著藥物治療與胚胎移植間隔時(shí)間延長(zhǎng)，臨床妊娠率顯著下降(P<0.05)。由于內(nèi)膜增生患者很多存在排卵障礙，在期待自然妊娠的過(guò)程中有可能再次出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生性病變復(fù)發(fā)，造成不孕年限延長(zhǎng)，增加患者的心理負(fù)擔(dān)，因此內(nèi)膜病變逆轉(zhuǎn)后建議積極進(jìn)行促排卵或輔助生殖治療。關(guān)于IVF-ET助孕過(guò)程中促排卵后雌激素水平異常升高是否增加子宮內(nèi)膜增生性病變進(jìn)展的問(wèn)題，有研究發(fā)現(xiàn)，以不孕婦女作為對(duì)照組，行IVF-ET助孕患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著性升高[18]。

在過(guò)去的幾十年里，子宮內(nèi)膜診刮被用來(lái)提高IVF的成功率[19]。然而，最近一項(xiàng)對(duì)1 364名接受IVF助孕的婦女進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，進(jìn)行子宮內(nèi)膜診刮的患者和無(wú)干預(yù)對(duì)照組患者的活產(chǎn)率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。由于子宮內(nèi)膜診刮存在一定風(fēng)險(xiǎn)且會(huì)增加醫(yī)療費(fèi)用，我院生殖醫(yī)學(xué)中心并不將其作為IVF-ET助孕前的常規(guī)檢查；對(duì)于月經(jīng)周期大于35 d、存在排卵障礙的患者，助孕前行子宮內(nèi)膜活檢或?qū)m腔鏡檢查，排除子宮內(nèi)膜增生性病變；對(duì)于有子宮內(nèi)膜增生病變患者，積極給予孕激素治療。雖然EH的惡變概率較低(1%～3%)，且部分患者可自行緩解，但為了延緩子宮內(nèi)膜增生性病變加重、提高妊娠率，我們主張應(yīng)給予EH合并不孕癥患者孕激素治療，且改善子宮內(nèi)膜后盡快助孕治療，以期獲得良好的妊娠結(jié)局。