基于全腦低頻振幅的功能磁共振成像青少年抑郁癥患者認(rèn)知功能損害影響因素及機(jī)制

張午陽(yáng)，李淑英，王源莉，呂培培，張瑤，潘紅慶，楊燦

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 精神醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450052)

抑郁癥是常見(jiàn)的精神障礙，常合并不同程度焦慮情緒、睡眠障礙、思維遲緩、認(rèn)知功能損害等伴隨癥狀。研究表明，抑郁癥可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[1]，重性抑郁患者普遍存在認(rèn)知損害[2]，對(duì)生活質(zhì)量與工作效率影響較大[3]。相關(guān)研究表明，睡眠障礙、焦慮障礙、軀體化癥狀、童年虐待等均是認(rèn)知功能損害的影響因素[4-7]。研究提示，抑郁癥認(rèn)知功能損害可能與額葉、邊緣葉等功能異常相關(guān)[8]。青少年患者同樣存在認(rèn)知功能損害[9]。然而目前相關(guān)研究多關(guān)注成年人，對(duì)青少年患者的相關(guān)研究較少。為研究青少年首發(fā)抑郁癥患者認(rèn)知功能損害影響因素及相關(guān)機(jī)制，本研究利用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)方法結(jié)合功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術(shù)對(duì)青少年抑郁癥患者認(rèn)知功能損害影響因素及影像學(xué)機(jī)制進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2014—2016年于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科住院的78例首發(fā)未服藥青少年抑郁癥患者，其中男40例，女38例，年齡12～18歲，平均(15.54±1.62)歲，病程1～72個(gè)月，中位病程12(2，22)個(gè)月，17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(17-item Hamilton rating scale for depression，HAMD-17)得分17～34分，中位得分22(18.75，26.25)分。所有患者及家屬簽署知情同意書(shū)。本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①由2名副高職稱醫(yī)生診斷，符合美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②既往無(wú)躁狂發(fā)作表現(xiàn)，為首次抑郁發(fā)作；③HAMD-17得分>17分；④漢族；⑤右利手；⑥從未在任何機(jī)構(gòu)接受過(guò)任何方式的抗抑郁治療，且近期未服用安眠、鎮(zhèn)痛、麻醉等藥品；⑦小學(xué)以上受教育程度并能理解量表內(nèi)容。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭顱磁共振檢查發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重軀體疾病、顱腦外傷或腦器質(zhì)性疾病；②有精神疾病及家族遺傳疾病或長(zhǎng)期服用抗精神疾病藥物；③嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯；④不能配合完成實(shí)驗(yàn)過(guò)程，不能有效合作；⑤佩戴有不可摘除金屬牙套、胰島素泵等不適合或不允許進(jìn)行磁共振掃描的情況。

1.3 研究方法

1.3.1一般資料收集 收集患者年齡、性別、受教育年限等人口學(xué)資料。

1.3.2癥狀學(xué)評(píng)定 采用 HAMD-17對(duì)患者抑郁癥狀進(jìn)行評(píng)估。HAMD-17 由17項(xiàng)條目構(gòu)成，可歸納為焦慮/軀體化、體質(zhì)量、認(rèn)知障礙、阻滯、睡眠障礙5類因子結(jié)構(gòu)。因子分等于組成該因子各項(xiàng)目的總分除以項(xiàng)目數(shù)。量表得分>17分提示可能存在抑郁癥狀，得分越高，表明癥狀越嚴(yán)重。

1.3.3認(rèn)知功能評(píng)價(jià) (1)威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)(Wisconsin card sorting test，WSCT)：采用計(jì)算機(jī)版WSCT軟件進(jìn)行測(cè)試，主要反映大腦執(zhí)行功能。測(cè)驗(yàn)測(cè)量指標(biāo)：完成分類數(shù)、總應(yīng)答數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、正確思考時(shí)間、錯(cuò)誤思考時(shí)間、完成第1個(gè)分類應(yīng)答數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、不能完成分類數(shù)等11項(xiàng)。(2)連線測(cè)驗(yàn)(trail making test，TMT)：用于檢測(cè)受試者注意功能和執(zhí)行功能，由測(cè)驗(yàn)A和測(cè)驗(yàn)B組成。測(cè)驗(yàn)A為散亂分布的25個(gè)連續(xù)數(shù)字組成，要求受試者快速準(zhǔn)確依次連線。測(cè)驗(yàn)B為13數(shù)字和12字母組成，要求受試者按照1連A、A連2、2連B、一直連到13的規(guī)則進(jìn)行快速準(zhǔn)確依次連線。測(cè)驗(yàn)指標(biāo)為完成時(shí)間和錯(cuò)誤次數(shù)。

1.3.4影像學(xué)數(shù)據(jù)采集 采用美國(guó)通用公司GE 750 3.0 T磁共振掃描儀，患者取仰臥位，用泡沫墊限制其頭部活動(dòng)，把棉塞塞入雙耳，掃描過(guò)程中患者保持清醒的休息狀態(tài)。常規(guī)磁共振掃描的定位線以平行于前后聯(lián)合線方向?yàn)闇?zhǔn)，平掃序列包括軸位T1WI、T2WI等。平掃結(jié)果未發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)明顯異常，則繼續(xù)進(jìn)行靜息態(tài)fMRI序列掃描。T1掃描參數(shù)：TR為1 900 ms，TE為3.18 ms，掃描層數(shù)為188層，層厚為1 mm，層間距為1 mm，翻轉(zhuǎn)角度為90°，矩陣為256×256，視野為240 mm×240 mm。在T1WI基礎(chǔ)上利用三維梯度回波成像序列采集fMRI數(shù)據(jù)，TR為2 000 ms，TE為35 ms，視野為240 mm×240 mm，矩陣為64×64，層面內(nèi)分辨率為3.75 mm×3.75 mm，層厚為3.8 mm，層間距為1 mm，掃描時(shí)間為6 min 32 s。

2 結(jié)果

2.1 HAMD評(píng)分入組患者HAMD得分為22(18.75，26.25)分。因子分：焦慮/軀體化得分為(1.19±0.41)分，體質(zhì)量得分為0(0，0)分，認(rèn)知障礙得分為1(0.67，1.33)分，遲緩得分為(2.23±0.40)分，睡眠障礙得分為1(0.67，2.00)分。

2.2 臨床因子分與認(rèn)知功能損害多元回歸分析以WCST、TMT結(jié)果作因變量，HAMD-17因子分作自變量構(gòu)建回歸模型，采用逐步回歸法進(jìn)行回歸分析。結(jié)果顯示，WCST中焦慮/軀體化與完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，遲緩與非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)呈正相關(guān)(P<0.05)，睡眠障礙與完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)、概念水平百分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，與總應(yīng)答數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、選擇錯(cuò)誤率、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)呈正相關(guān)(P<0.05)。此外，TMT-A中所用時(shí)長(zhǎng)與睡眠障礙呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 青少年抑郁癥患者臨床因子分與認(rèn)知功能損害多元回歸分析

2.3 HAMD-17因子分與腦mALFF值相關(guān)分析焦慮/軀體化因子分與右梭狀回、右中央后回mALFF值呈正相關(guān)(P<0.05)，認(rèn)知障礙因子分與右眶部額中回mALFF值呈正相關(guān)(P<0.05)，遲緩因子分與左顳中回mALFF值呈正相關(guān)，與左顳下回mALFF值呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，睡眠障礙因子分與右頂上回mALFF值呈正相關(guān)，與左丘腦、右丘腦、左扣帶回、左海馬體及右海馬旁回mALFF值呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 青少年抑郁癥患者臨床因子分與腦mALFF值相關(guān)分析

2.4 mALFF值與認(rèn)知功能損害相關(guān)分析完成分類數(shù)與左扣帶回、右海馬旁回、右丘腦呈正相關(guān)(P<0.05)，總應(yīng)答數(shù)與左扣帶回、右丘腦呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，正確應(yīng)答數(shù)與右中央后回呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)與左扣帶回、右丘腦呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，選擇錯(cuò)誤率與左扣帶回、右丘腦呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，正確思考時(shí)間和錯(cuò)誤思考時(shí)間與左海馬體呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，持續(xù)應(yīng)答數(shù)與右丘腦呈正相關(guān)(P<0.05)，持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)與左扣帶回、右丘腦呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，持續(xù)錯(cuò)誤率與左扣帶回呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，不能完成分類數(shù)與左扣帶回呈正相關(guān)(P<0.05)，概念水平百分?jǐn)?shù)與左扣帶回、右丘腦呈正相關(guān)(P<0.05)。TMT-A錯(cuò)誤次數(shù)與左扣帶回呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 青少年抑郁癥患者癥狀相關(guān)自發(fā)活動(dòng)改變腦區(qū)與認(rèn)知功能損害相關(guān)分析

3 討論

認(rèn)知功能損害是抑郁癥常見(jiàn)的伴隨癥狀。既往研究表明，青少年抑郁癥患者認(rèn)知功能水平較對(duì)照組低，fMRI顯示患者組與對(duì)照組比較，左額上回、左側(cè)額下回、右側(cè)海馬旁回、左側(cè)前扣帶回、右側(cè)中央前回、左側(cè)中腦、左側(cè)中央旁小葉及等雙側(cè)尾狀核腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)有明顯區(qū)別，可能與青少年抑郁癥患者認(rèn)知功能下降有關(guān)[10-11]。

本研究基于HAMD-17因子分與WCST等認(rèn)知功能評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙是青少年抑郁癥患者認(rèn)知功能損害的重要原因，青少年抑郁癥患者睡眠因子分越高，提示睡眠障礙越嚴(yán)重，認(rèn)知功能越低。此外，焦慮/軀體化及遲緩癥狀對(duì)認(rèn)知功能減退也有一定影響。

成年抑郁癥患者睡眠障礙與認(rèn)知功能下降的關(guān)系已有研究[12]。研究顯示，伴睡眠障礙抑郁癥患者相對(duì)不伴睡眠障礙患者抑郁癥狀更嚴(yán)重，并發(fā)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)是后者的2～4倍，且在記憶力、注意力及解決抽象問(wèn)題能力等認(rèn)知功能方面較不伴睡眠障礙抑郁癥患者更差[13-14]。

低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)能反映局部神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)，進(jìn)而反映大腦局部區(qū)域代謝活動(dòng)的強(qiáng)度[15]。丘腦是調(diào)控晝夜節(jié)律的重要部位，由一系列不同的核團(tuán)組成，以高度有序的方式投射到皮質(zhì)、紋狀體、杏仁核和海馬等皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，同時(shí)丘腦也會(huì)接收腦干、杏仁核等皮質(zhì)下核團(tuán)的信息[16]。研究表明，丘腦-皮質(zhì)環(huán)路[17]、丘腦-扣帶回環(huán)路[18-19]在睡眠覺(jué)醒狀態(tài)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。睡眠剝奪實(shí)驗(yàn)顯示，睡眠剝奪可引起健康人認(rèn)知功能損害，在睡眠剝奪條件下，大腦感知覺(jué)信息整合加工的腦區(qū)自發(fā)功能活動(dòng)顯著增強(qiáng)，而高級(jí)認(rèn)知加工的腦區(qū)自發(fā)功能活動(dòng)減弱[20]。

本研究結(jié)果顯示，睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致患者丘腦、左扣帶回、左海馬體及右海馬旁回大腦自發(fā)活動(dòng)下降，其中右丘腦、左扣帶回與右海馬旁回等腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)下降與認(rèn)知功能損害相關(guān)。此外，焦慮/軀體化及遲緩癥狀也與認(rèn)知功能下降有一定聯(lián)系，可能與右中央后回自發(fā)活動(dòng)下降有關(guān)。青少年時(shí)期是大腦功能發(fā)育的重要時(shí)期，改善青少年抑郁癥患者睡眠，可能對(duì)糾正其認(rèn)知功能下降有重要意義。

本研究是回顧性研究，初步探討了青少年抑郁癥患者認(rèn)知功能損害的影響因素及神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制，提示睡眠障礙及與睡眠障礙相關(guān)的大腦自發(fā)活動(dòng)異常是青少年抑郁癥患者認(rèn)知功能損害的重要原因。目前，多導(dǎo)聯(lián)睡眠檢測(cè)是監(jiān)測(cè)患者客觀睡眠質(zhì)量及睡眠過(guò)程腦電活動(dòng)的重要手段。未來(lái)的研究中可結(jié)合睡眠監(jiān)測(cè)，并完善認(rèn)知功能測(cè)評(píng)，于多模態(tài)水平下探討青少年抑郁癥患者認(rèn)知功能改變的神經(jīng)機(jī)制，以識(shí)別青少年抑郁癥患者認(rèn)知功能損害的潛在危險(xiǎn)因素，預(yù)防認(rèn)知功能損害，改善預(yù)后。