以周期性發(fā)熱、蛋白尿為主要表現(xiàn)的Fabry病一例

溫楚玲 劉國輝 王珍 李儀

523808 東莞，南方醫(yī)科大學附屬東莞人民醫(yī)院腎內(nèi)科

Fabry病是一種罕見的X染色體連鎖的隱性遺傳性疾病，是僅次于Gaucher病第二常見的多系統(tǒng)溶酶體蓄積性病，其發(fā)病機制為編碼α-半乳糖苷酶A的基因發(fā)生突變或缺失，導致α-半乳糖苷酶A功能缺失，造成三己糖?；拾贝嫉恼＝到馐茏?，蓄積在多種細胞溶酶體中，造成腎臟、心臟、神經(jīng)等損害。本病的誤診率、漏診率較高。因此，本文通過對我院確診的1例Fabry病，結合其癥狀、體征及檢查結果進行分析，以加強對該病的認識，提高診斷水平。

病 例 資 料

患者，男，29歲。因“反復發(fā)熱10余年，發(fā)現(xiàn)蛋白尿11個月”于2019年3月25日入院?；颊?0余年前始反復發(fā)熱，大約每2個月發(fā)熱1次，體溫約37.5 ℃，予對癥治療，體溫可恢復正常，發(fā)熱時伴皮疹，熱退皮疹消失，伴陣發(fā)性雙手指末端灼燒樣酸痛。11個月前因“感冒”于外院就診時發(fā)現(xiàn)尿蛋白波動于(++)～(+++)，潛血(±)～(+)，24 h尿蛋白定量1760 mg，白蛋白38.6 g/L，診斷“慢性腎炎綜合征”，予對癥支持治療(具體不詳)，效果不佳。為進一步診治收入我院。既往患者有“乙型肝炎攜帶者”10余年，未予特殊診治。個人史、婚育史、家族史無特殊。體格檢查：體溫為37.1 ℃，脈搏為83次/min，呼吸頻率為20次/min，收縮壓/舒張壓為130/77 mmHg。肺、心、腹部查體未見明顯異常。雙側輸尿管行徑無壓痛，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢無浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。發(fā)熱時查體可見右下腹皮疹，呈淡紅色角化疹，表面可見脫屑。實驗室檢查：尿蛋白波動于0.3～1.0 g/L；24 h尿蛋白定量2 411.2 mg。腎功能：24 h尿蛋白1 680 mg，尿a1-微球蛋白23.4 mg/L，尿β2微球蛋白1.44 mg/L，尿轉鐵蛋白58 mg/L；尿紅細胞位相未見異常。血常規(guī)、糞便常規(guī)均正常。血生化指標：C反應蛋白21.55 mg/L，紅細胞沉降率23 mm/h，降鈣素原<0.1 ng/mL，肌酐：84.9 μmol/L，血清白蛋白36.1 g/L，總膽固醇7.6 mmol/L，乙肝病毒DNA 2.20E+04 IU/mL；電解質未見異常。免疫學： 免疫球蛋白G 3.9 g/L，免疫球蛋白A 0.47 g/L；抗鏈球菌溶血素O、類風濕因子、抗核抗體譜、補體、尿及血輕鏈κ鏈、λ鏈、抗磷脂綜合征、狼瘡四項檢查、風濕三項檢查、抗中性粒細胞胞漿抗體四項等血清免疫學檢查結果未見異常。甲狀腺功能、凝血功能、腫瘤標志物、多次血培養(yǎng)、發(fā)熱相關的各種病原學檢查(包括肺炎支原體、巨細胞病毒抗體、EB病毒抗體、甲流系列、呼吸道九種病原體檢測、風疹病毒抗體、弓形體抗體、結核相關檢測、瘧原蟲檢測、外斐反應、肥達反應)未見異常。影像學檢查：腹部CT可見脾血管瘤。心臟彩色多普勒超聲、泌尿系彩色多普勒超聲、胸部X線檢查結果均未見明顯異常。特殊檢查：Fabry病α-半乳糖苷酶A基因突變分析，基因突變測定：p.Ser297Tyr(c.890C>A)，該突變?yōu)殄e義突變，即297位氨基酸由絲氨酸轉變?yōu)槔野彼幔瑸镕abry病的致病變異。有文獻報道在Fabry病患者中檢測到c.890C>G氨基酸改變會導致酶活性下降，影響其正常功能，該變異已被dbSNP數(shù)據(jù)庫、clinvar數(shù)據(jù)庫收錄[1]。同時，經(jīng)初步生物信息學(PolyPhen-2、LRT)分析顯示可能致病。綜合分析認為，c.890C>A為致病基因。因條件限制，未能行體液a半乳糖苷酶A活性檢測。骨髓涂片、骨髓流式細胞檢查、骨髓活組織檢查未見明顯異常。腎穿刺活檢病理結果，光鏡下可見10個腎小球，其中4個球性硬化，1個節(jié)段性硬化，其余腎小球足細胞腫脹和空泡變性，呈泡沫狀，腎小球系膜細胞及基質輕度增生。系膜區(qū)少量嗜復紅蛋白沉積。腎小管上皮空泡及顆粒變性，灶狀萎縮。腎間質灶狀淋巴、單核細胞浸潤伴纖維化，局部區(qū)域見泡沫樣細胞浸潤，見圖1A。免疫熒光檢查結果顯示：可見1個腎小球，腎小球IgG(-)，IgA(-)，IgM(+)，補體C3(+/-)，補體C1q(-)，系膜區(qū)團塊狀沉積。乙肝抗原陰性。電鏡下腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞、臟層上皮細胞、腎小管上皮細胞均可見髓磷脂樣小體形成，見圖1B。最終診斷：Fabry病。予貝那普利(5 mg每次，每日一次)及阿魏酸哌嗪(100 mg每次，每日3次)治療，門診隨診。

討 論

發(fā)熱待查病因可歸納為四類：感染性疾病、非感染性炎癥性疾病、腫瘤性疾病、其他疾病，以上四類原因能解釋85%的發(fā)熱待查病因，余下15%的發(fā)熱原因不明[2]。應仔細詢問患者病史及體格檢查結果，按照發(fā)熱待查的診斷思路尋找診斷線索是非常重要的。該患者周期性發(fā)熱，病史超10年，伴雙手指末端灼燒樣酸痛、皮疹、蛋白尿，按照發(fā)熱待查的診療流程進行[2]，第一階段初篩完善三大常規(guī)、肝腎功能、炎癥指標、血培養(yǎng)、風濕免疫相關檢查、腫瘤標志物、腹部CT等檢查，結果未見明顯異常。發(fā)熱原因仍未明確，進行第二階段針對性檢查，完善骨髓涂片、骨髓流式細胞檢查、骨髓活組織檢查均未見異常。綜上所述，基本排除感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病。鑒于該患者為長期周期性發(fā)熱，考慮周期性發(fā)熱綜合征，發(fā)病原因可能為家族性地中海熱[3]、腫瘤壞死因子受體相關周期熱[4]、高IgD綜合征[5]等。入院后2周發(fā)熱減退，行經(jīng)皮腎穿刺活檢術，電鏡結果顯示Fabry病，為進一步確診，行Fabry病α-半乳糖苷酶A基因測序，檢測到半合子的致病性變異，最終診斷為Fabry病。

Fabry病發(fā)病機制是Xq22上的a-半乳糖苷酶A基因發(fā)生突變或缺陷，導致a-半乳糖苷酶A缺陷，造成其代謝底物三己糖?；拾贝荚诙喾N細胞的溶酶體中蓄積，從而引起多器官的損害[6]。本病自青少年開始發(fā)病，呈多器官受累，早期可出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛或肢體疼痛、皮膚血管角質瘤、蛋白尿、熱、冷和運動不耐受、少汗、胃腸道癥狀等，患者進入成年期后，心臟和腦受累的概率大幅升高，如左心室肥厚、心力衰竭、短暫性腦缺血、腦卒中等[7]。

目前Fabry病已被納入發(fā)熱待查體系中[7]，其發(fā)熱的原因暫不明確，可能為三己糖?；拾贝荚诤瓜僦挟惓６逊e，導致機體散熱功能減退。Verrecchia等[8]一項回顧性研究提示約20%的Fabry患者早期合并發(fā)熱，然而發(fā)熱期間炎癥指標未見明顯升高，且抗生素對其治療效果不佳。該患者降鈣素原未見異常，C反應蛋白、紅細胞沉降率輕度升高，僅予對癥治療體溫可降至正常，并未使用抗生素治療，亦說明Fabry病的發(fā)熱有別于其他原因導致的發(fā)熱。

Fabry病的診斷主要包括臨床表現(xiàn)、家族史、a-半乳糖苷酶A活性檢測、體液三己糖酰基鞘氨醇檢測、病理檢查和基因檢測。臨床工作中我們應該仔細詢問患者的癥狀、體征、家族史，并完善尿沉渣檢查、超聲心動圖、心電圖等檢查。對于疑似的患者應行a-半乳糖苷酶A活性檢測、體液三己糖?；拾贝紮z測、病理檢查和基因檢測。本病例無明確家族史，以慢性腎炎綜合征為主要臨床表現(xiàn)，反復發(fā)熱10余年，發(fā)現(xiàn)蛋白尿11個月，伴雙手指端酸痛、僵硬感及右下腹部陣發(fā)性皮疹，最后因腎臟病理及基因檢測得以確診。血液酶學檢查是診斷Fabry病的金標準，遺憾的是因條件限制該患者未行血液酶學檢查。

Fabry病目前的治療包括非特異性治療和特異性治療。非特異性治療主要針對各臟器受累情況給予相應處理，如戒煙、運動、使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、使用小劑量阿司匹林等[9]。特異性治療指的是酶替代療法，其可顯著減少患者受損組織細胞內(nèi)的三己糖酰基鞘氨醇沉積，從而有效降低Fabry病各種并發(fā)癥的風險[10]。目前尚無針對酶替代療法用藥時機的指南。幾乎所有經(jīng)典型Fabry病的男性患者，即a-半乳糖苷酶A水平較低或檢測不到的男性半合子患者，最終都會發(fā)生進展性腎病[11]，因此推薦該類患者無論有無臨床癥狀，一旦確診立即開始酶替代療法。對于非經(jīng)典型男性患者及女性攜帶者，不推薦常規(guī)使用酶替代療法，因為并非所有a-半乳糖苷酶A水平較低的患者都會出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，且目前酶替代療法價格昂貴[12]，這類患者應長期隨診，出現(xiàn)Fabry病的臨床表現(xiàn)時盡早啟動酶替代療法，此時獲益最大[13-14]。目前酶替代療法僅在歐美部分國家使用，迄今仍未在中國上市。因此，該患者治療選用了貝那普利等非特異性治療，目前患者仍在密切隨診中。

該患者長期被誤診的原因包括以下幾方面：(1)每次發(fā)熱間隔時間較長，可自行退熱，誤以為急性發(fā)作期的癥狀，未予重視；(2)患者蛋白尿程度較輕，未及時行腎穿刺活檢；(3)患者皮疹為一過性且不典型，未及時行皮膚活檢。

綜上所述，本例為一種罕見的X染色體連鎖的隱性遺傳性疾病，臨床表現(xiàn)為周期性發(fā)熱、陣發(fā)性雙手指末端灼燒樣酸痛、蛋白尿、皮疹，經(jīng)腎穿刺活檢及基因測序證實為Fabry病。對于反復發(fā)熱且排除感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤的患者，應警惕周期性發(fā)熱綜合征，積極尋找周期性發(fā)熱的病因。高度懷疑遺傳性周期性發(fā)熱綜合征的患者，可針對多種可疑疾病完善基因檢測，盡早明確診斷。對于伴隨蛋白尿、血尿等表現(xiàn)的患者，行腎穿刺活檢時應保證足夠的腎組織行電鏡檢查，腎組織超微結構的改變有助于疾病的確診。