血清抗磷脂酶A2受體抗體與特發(fā)性膜性腎病臨床病理的關(guān)系及對療效的影響

李文冬 王靜 張艷琴 王海生 高穎穎

721000 寶雞，陜西省寶雞市人民醫(yī)院腎病內(nèi)科

特發(fā)性膜性腎病(idopathic membranous nephropathy，IMN)是導(dǎo)致成人腎病綜合征的常見病因，M型磷脂酶A2受體 (M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R)是IMN的主要抗原，抗PLA2R抗體已被認(rèn)為是IMN的血清學(xué)生物標(biāo)記物[1]。本研究回顧性分析106例IMN患者臨床病理資料，以探討血清抗PLA2R抗體與IMN臨床病理的關(guān)系以及對治療效果的影響。

資料與方法

一、一般資料

選擇2017年1月至2019年1月寶雞市人民醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎穿刺病理診斷為IMN的患者106例，其中男73例，女33例，年齡(51.2±15.2)歲，年齡范圍22～78歲。排除以下患者：(1)繼發(fā)性膜性腎??；(2)嚴(yán)重心肝疾病、惡性腫瘤及其他消耗性疾病、精神病患者；(3)數(shù)據(jù)不足及隨訪時間少于1年的患者。

二、研究方法

收集患者臨床病理資料，抗PLA2R抗體滴度≥14 RU/ML為陽性組(72例，67.9%)，抗PLA2R抗體滴度<14 RU/ML為陰性組(34例，32.1%)，分析兩組患者臨床病理特點；治療后隨訪1年，比較兩組患者的療效差異，分析陽性組抗PLA2R抗體滴度與治療效果的相關(guān)性。

三、觀察指標(biāo)

包括性別、年齡、病程、血壓、尿紅細(xì)胞計數(shù)、血清白蛋白、血清肌酐、三酰甘油、總膽固醇、24h尿蛋白定量、血清抗PLA2R抗體滴度以及腎臟病理檢查。

四、抗PLA2R抗體檢測

采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清抗PLA2R抗體滴度，使用歐蒙試劑盒，按照說明書進(jìn)行操作。

五、腎臟病理檢查

腎穿刺活檢標(biāo)本行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。觀察指標(biāo)包括：病理分期、球性硬化、節(jié)段性硬化、新月體形成、腎小管間質(zhì)積分(katafuchi半定量評分)、免疫熒光腎小球IgG、IgA、IgM、C3、C1q的沉積、基底膜厚度。

六、治療方法

所有患者均給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降尿蛋白治療，根據(jù)情況給予降脂、降壓、抗血小板聚集、利尿等治療，血清白蛋白<20 g/L給予抗凝治療。尿蛋白>6 g/d，或尿蛋白3.5～6 g/d伴輕度腎損傷(肌酐<265 μmol/L)的患者給予免疫抑制治療，首選潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1聯(lián)合環(huán)磷酰胺(0.8～1 g/月，累積量約6～8 g)；對于有生育需求或拒絕使用環(huán)磷酰胺的患者給予潑尼松0.15 mg·kg-1·d-1聯(lián)合他克莫司(起始0.05 mg·kg-1·d-1)治療，他克莫司血藥濃度維持在4～8 ng/mL。尿蛋白定量<3.5 g/d，或尿蛋白3.5～6 g/d且腎功能正常者，非免疫治療觀察6個月無好轉(zhuǎn)，再選擇上述一種方案治療。

七、療效標(biāo)準(zhǔn)

1.完全緩解 24 h尿蛋白定量<0.3 g，腎功能正常，且血清白蛋白>35 g/L。

2.部分緩解 24 h尿蛋白定量>0.3 g，但<3.5 g，或24 h尿蛋白定量較基線下降50%，且腎功能穩(wěn)定(血肌酐較基線水平上升小于20%)。

3.未緩解 24 h尿蛋白定量>3.5 g且下降幅度小于基線水平50%[2]。緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總觀察人數(shù)。

八、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用Mean±SD表示，樣本均數(shù)采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布或方差不齊時采用非參秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，應(yīng)用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗；相關(guān)性研究采用Spearman相關(guān)性分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床與病理資料分析

1.臨床資料分析 抗體陽性組比陰性組血清白蛋白低(t=10.353，P=0.012)，總膽固醇高(t=7.865，P=0.021)，24 h尿蛋白定量大(t=7.156，P=0.028)。(表1)

表1 IMN患者臨床資料分析

2.病理資料分析 抗體陽性組較陰性組患者基底膜更厚(t=6.593，P=0.032)。(表2)

表2 IMN患者病理資料分析

二、治療效果分析

1.總體治療效果 共納入106例患者，完全緩解59例，部分緩解24例，無效23例，最終83例達(dá)到緩解，總緩解率78.30%。初始非免疫治療共20例，治療6個月后，完全緩解4例，部分緩解3例，共7例緩解，未緩解13例隨后給予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或他克莫司治療；激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療共68例，完全緩解38例，部分緩解15例，緩解率77.94%；激素聯(lián)合他克莫司治療31例，完全緩解17例，部分緩解6例，緩解率74.19%。接受免疫抑制治療的兩組緩解率無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.168，P=0.682)。

2.抗PLA2R抗體陽性組與陰性組療效比較 治療12個月后血清抗PLA2R抗體陽性患者共緩解51例，緩解率為70.83%；陰性組共緩解32例，緩解率為94.12%。陽性組緩解率低于陰性組(χ2=7.370，P=0.007)。陽性組經(jīng)治療后抗體滴度及尿蛋白定量逐漸下降，血清白蛋白逐漸上升，治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(表3)

3.抗PLA2R抗體滴度與療效的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清抗PLA2R抗體陽性患者，其治療前抗體滴度與臨床緩解高度相關(guān)(r=0.812，P=0.012)，抗體滴度低的患者更易得到臨床緩解。

4.藥物不良反應(yīng) 環(huán)磷酰胺組5例感染，3例轉(zhuǎn)氨酶升高，1例血白細(xì)胞下降；他克莫司組3例感染，2例轉(zhuǎn)氨酶升高，2例血糖升高?；颊卟涣挤磻?yīng)均較輕，給予對癥治療及調(diào)整藥物劑量后均緩解。

討 論

近年來大量研究表明，PLA2R是IMN發(fā)病過程中的主要抗原，血清抗PLA2R抗體在IMN的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[1]。血清抗PLA2R抗體陽性率約為50%～80%[2]，本研究結(jié)果抗體陽性率為67.92%。不同研究的抗體陽性率不同可能與樣本量、入組患者種族、地區(qū)、檢測方法、疾病所處的時期、治療方法等因素有關(guān)[3]?？贵w陰性患者可能存在與發(fā)病相關(guān)的其他抗原，如1型血小板反應(yīng)蛋白 7A 域和中性肽鏈內(nèi)切酶[4]。此外，抗原的識別具有嚴(yán)格的構(gòu)型依賴性，只與還原敏感的表位反應(yīng)，因此可能存在未被發(fā)現(xiàn)的隱匿表位[5]。由于敏感度低，故陰性結(jié)果不能排除IMN，需行腎活檢進(jìn)一步評估。

目前關(guān)于抗PLA2R抗體與IMN患者病理關(guān)系研究較少，張亞琪等[6]研究表明抗PLA2R抗體陽性組與陰性組Ⅰ-Ⅱ期MN患者所占比例相當(dāng)；莊永澤等[7]研究表明，抗PLA2R抗體陽性與陰性患者相比較，二者在病理分期、腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化等方面無明顯差異。本研究比較了抗PLA2R抗體陽性與陰性患者基底膜厚度，結(jié)果表明抗PLA2R抗體陽性患者基底膜厚度較陰性患者更厚，但樣本量較少，還需大樣本臨床研究支持，其他病理表現(xiàn)與上述研究類似。

大量研究表明，血清抗PLA2R抗體與IMN患者疾病的活動度密切相關(guān)。Kim 等[8]研究表明，IMN患者抗PLA2R抗體滴度與尿蛋白呈正比，與腎功能、血清白蛋白呈反比。Radices等[9]研究表明IMN患者中抗PLA2R抗體陽性較陰性患者臨床癥狀更加明顯，尿蛋白量更大，血清白蛋白更低。本研究結(jié)果表明，抗PLA2R抗體陽性較陰性患者尿蛋白更高，血清白蛋白更低，與上述研究一致?？贵w陽性組經(jīng)治療后，隨著抗體滴度的下降，尿蛋白也逐漸下降，血清白蛋白上升，提示抗體滴度與病情活動密切相關(guān)。

Gerry等[10]研究表明，IMN患者血清抗PLA2R抗體出現(xiàn)早于臨床癥狀，抗PLA2R抗體陰性或基線水平低的患者可能更易達(dá)到自發(fā)緩解，而抗PLA2R抗體基線水平高的患者，自發(fā)緩解可能性低。Hoxha等[11]研究表明抗PLA2R抗體滴度低的患者較滴度高的患者蛋白尿緩解率高，且達(dá)到蛋白尿緩解所需的時間更短。Ruggenenti等[12]對抗PLA2R抗體陽性患者給予利妥昔單抗治療，結(jié)果表明抗PLA2R抗體陽性患者其緩解率與抗體滴度有關(guān)，抗PLA2R抗體滴度高的患者緩解率低。本研究中，治療后抗PLA2R抗體陰性患者較陽性患者臨床緩解率高，與上述研究結(jié)果一致，說明抗PLA2R抗體滴度與IMN患者預(yù)后密切相關(guān)。對于PLA2R抗體陰性或PLA2R抗體水平低的患者，如臨床癥狀較輕，可先給予非免疫治療并觀察，如無緩解再考慮使用免疫抑制劑；對于高抗體滴度患者，不易自發(fā)緩解，且預(yù)后及療效較差，應(yīng)及時給予免疫抑制劑治療，提高患者緩解率。此外，在患者治療過程中，監(jiān)測血清抗PLA2R抗體滴度，有助于判斷患者病情活動度，及時調(diào)整治療方案，避免免疫抑制劑量過大或過長時間的使用，增加不良反應(yīng)。

近年來，利妥昔單抗治療IMN也取得良好的臨床效果[13]，對于環(huán)磷酰胺及他克莫司治療效果不理想的IMN患者可以考慮使用。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，與血清抗PLA2R抗體陰性患者比較，陽性患者臨床癥狀更重，病理改變更突出，治療后抗體陰性者比陽性者緩解率更高。血清抗PLA2R抗體與IMN預(yù)后密切相關(guān)，有助于判斷病情，預(yù)測治療反應(yīng)。