桔杏麥冬顆粒防治放射性肺損傷的臨床研究

周鐵成， 向生霞， 潘燕， 湯利萍

（四川省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，四川成都 610042）

放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）是患者放射野內(nèi)正常肺組織受到放射性損傷引起的炎性反應(yīng)，是胸部腫瘤放療后常見的嚴重并發(fā)癥之一，發(fā)病率約為8%～37%[1]。根據(jù)病情分為兩個階段，早期主要表現(xiàn)為放射性肺炎，常有刺激性干咳、氣急等癥狀；后期可表現(xiàn)為肺纖維化，發(fā)展為呼吸功能受損，甚至呼吸衰竭。其發(fā)生發(fā)展不僅影響患者生活質(zhì)量，而且因其發(fā)生及嚴重程度與肺照射劑量、部位、體積、分隔方式、是否合并化療等因素密切相關(guān)，所以常影響患者胸部腫瘤的治療療效。目前針對放射性肺損傷，西醫(yī)主要以預(yù)防為主，預(yù)防的方式是以減少放射劑量、縮小放射范圍、避免放化療同時進行等犧牲治療療效為前提，治療上多采用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素[2]，這種方法不僅其療效有待商榷，而且大劑量激素易引起副作用大、二重感染、菌群失調(diào)、免疫抑制等不良反應(yīng)[3]。因此，選擇一種不良反應(yīng)小、不以犧牲治療為前提的手段，成為針對放射性肺炎的關(guān)鍵，故此中醫(yī)藥逐漸走上治療放射性肺炎的舞臺。本課題組基于“通調(diào)三焦，平和陰陽”的腫瘤康復(fù)理論，結(jié)合臨床經(jīng)驗，認為RILI 中醫(yī)病機是放療熱毒熾盛，煎灼人體津液，導(dǎo)致肺陰虛、血瘀痰阻，不能正常發(fā)揮“上焦如霧”的功能，治療上以輕宣上焦、清熱養(yǎng)陰、活血化痰為原則，使用桔杏麥冬顆粒治療RILI，臨床療效令人滿意。本研究進一步采用前瞻性、多中心、雙盲隨機對照方法，通過比較RILI癥狀級別、RILI 出現(xiàn)時間和放射劑量等指標，評估桔杏麥冬顆粒治療RILI 的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組采用前瞻性、多中心、雙盲、隨機對照研究方法，選取2017 年3 月至2018年12 月在四川省腫瘤醫(yī)院、西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院、遂寧市中醫(yī)院接受胸部放療的患者，共80 例。按患者就診先后順序，采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機編碼表，將入組患者隨機分為治療組和對照組，每組各40例。

1.2診斷標準

1.2.1 RILI診斷標準 參照《放射性肺損傷的診斷及治療》[4]。①既往有肺受照射病史，多發(fā)生于從放療開始后6 個月內(nèi)。②CT 影像學(xué)改變主要為局限在照射區(qū)域內(nèi)的斑片影、通氣支氣管征、條索影、肺實變影或蜂窩樣改變，少數(shù)患者除存在照射區(qū)域內(nèi)改變外，同時伴有放射區(qū)域外的相應(yīng)影像學(xué)改變。③至少有咳嗽、氣短、發(fā)熱等臨床癥狀之一，且上述癥狀為放療后新出現(xiàn)或較前加重、或經(jīng)放療減輕或消失后重新出現(xiàn)或加重，咳嗽最為常見，其次為氣短，輕者為活動后氣短，重者平靜呼吸時亦覺氣短，約半數(shù)患者伴有發(fā)熱。④排除上述癥狀由下列因素所致：腫瘤進展、肺部感染（細菌、真菌或病毒）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重、心源性疾病、肺梗死、貧血、藥物性肺炎等。

1.2.2 美國放射腫瘤協(xié)作組（RTOG）分級標準 參照《腫瘤放射治療學(xué)》[5]中有關(guān)RTOG急性放射損傷分級標準。1 級：無癥狀，僅有臨床或影像學(xué)改變，無需治療；2級：有癥狀，需要藥物治療，工具性日常生活活動受限（如做飯、購物、使用電話、理財?shù)龋? 級：有嚴重癥狀，個人日常生活活動受限（如洗澡、穿衣服、吃飯、洗漱、服藥等），并未臥床不起，需吸氧；4 級：有危及生命的呼吸癥狀，需緊急處理（如氣管切開、氣管插管等）。

1. 2. 3 中醫(yī)辨證分型標準 根據(jù)臨床表現(xiàn)，將RILI患者分為以下5個證型。①熱毒犯肺型：干咳少痰或無痰，胸痛，氣短，咽痛，口渴喜冷飲，舌質(zhì)紅、苔黃或黃膩，脈滑數(shù)。②痰熱內(nèi)蘊型：惡寒發(fā)熱，咳嗽痰多，痰黏厚或稠黃，咯吐不爽，咳甚胸痛或咳血，胸悶，氣急或氣喘，舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。③氣虛血瘀型：干咳少痰，面色晦暗或口唇發(fā)紺，胸悶或刺痛，甚至氣促氣喘，倦怠乏力，舌暗有瘀點或瘀斑，脈澀。④陰虛肺燥型：有刺激性干咳，無痰或少痰，咽痛，口干喜冷飲，胸悶心煩，或伴低熱，納食不香，舌紅少苔缺津，脈細數(shù)。⑤氣陰兩虛型：癥見喘促短氣，氣怯聲低，喉有鼾聲，咳聲低弱，吐痰稀薄，自汗畏風(fēng)，煩熱口干，咽喉不利，面潮紅，舌紅苔少或光剝，脈細數(shù)。

1.3納入標準①經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷為惡性腫瘤；②年齡為18～75 歲；③預(yù)計生存期3 個月以上；④Karnofsky 功能狀態(tài)（KPS）評分[6]≥70 分；⑤接受胸部放療；⑥同意參加本臨床試驗并已簽署知情同意書的患者。

1. 4排除標準①有明顯放療禁忌癥的患者；②有明顯肝腎功能異常[總膽紅素（TBIL）＞正常值上限2 倍，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞正常值上限的2.5 倍，24 h 內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）≤60 mL/min]的患者；③孕婦和哺乳期婦女；④拒絕或不能簽署參與試驗的知情同意書患者；⑤正在參加其他臨床試驗的患者。

1.5剔除和脫落標準①不符合納入標準而被誤納入，或雖符合納入標準而納入后未曾服藥者；②試驗過程中，依從性差，從而影響有效性和安全性評價者；③發(fā)生嚴重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受試驗者；④試驗過程中自行退出者；⑤非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用對試驗藥物影響較大的藥物，從而影響有效性和安全性評價者；⑥因其他各種原因療程未結(jié)束而退出試驗、失訪或死亡者；⑦資料不全而影響療效和安全性評價者。

1.6治療方法所有患者給予接受胸部放療，在此基礎(chǔ)上，治療組患者于放療當(dāng)天開始口服桔杏麥冬顆粒（為院內(nèi)制劑配方與企業(yè)合作生產(chǎn)制備而成，主要成分有黃芪、麥冬、百合、玄參、桃仁、地龍、瓜蔞、浙貝母、黃芩、金蕎麥、桔梗、杏仁；規(guī)格：9 g/格），開水沖服，每次1 格，每日3次；對照組患者于放療當(dāng)天開始口服安慰劑（外型與桔杏麥冬顆粒相似，主要成分為淀粉），開水沖服，每次1 格，每日3 次；連續(xù)服用4 周，直至放療結(jié)束。

1.7觀察指標

1.7.1 RILI 評分 每周采用RTOG 急性放射損傷分級標準對2組患者進行RILI評分。

1. 7. 2 RILI 出現(xiàn)時間和相應(yīng)的放射劑量 記錄2 組患者從第1次放療到RILI癥狀出現(xiàn)的時間和相應(yīng)的放射劑量情況。

1. 7. 3 線性模擬自我評價量表（linear analogue self-assesment，LASA）評分 采用LASA 評分評價2組患者的生活質(zhì)量情況，分別于治療前后各觀察記錄1 次。該量表包括食欲、睡眠、一般活動、精神狀態(tài)、情緒、與人交往、生活興趣等維度。

1.7.4 KPS 評分 評價2 組患者KPS 評分的變化情況，分別于治療前后各觀察記錄1次。

1.7.5 安全性指標 觀察2 組患者試驗過程中血常規(guī)、肝功能、腎功能和電解質(zhì)的變化情況，評價2組的安全性。

1. 8統(tǒng)計方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)± 標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；中醫(yī)證型比較采用獨立樣本非參數(shù)檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較研究過程中，有4例患者脫落（包括3例自愿退出和1例失訪），最終有76 例患者（對照組39 例和治療組37 例）完成試驗。對照組39 例患者中，男25 例，女14例；年齡28～72歲，平均（55.81±10.38）歲；中醫(yī)證型方面：熱毒犯肺6例、痰熱內(nèi)蘊4例、氣虛血瘀4 例、陰虛肺燥11 例、氣陰兩虛14 例。治療組37 例患者中，男24 例，女13 例；年齡32～75 歲，平均（56.93±9.67）歲；中醫(yī)證型方面：熱毒犯肺7 例、痰熱內(nèi)蘊3 例、氣虛血瘀5 例、陰虛肺燥10 例、氣陰兩虛12 例；2 組患者的性別、年齡、中醫(yī)證型和接受的放射劑量（表1）等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2組放射性肺損傷患者接受放射劑量比較Table 1 Comparison of the radiation dosage for the patients with radiation-induced lung injury in the two groups （±s，Gy）

表1 2組放射性肺損傷患者接受放射劑量比較Table 1 Comparison of the radiation dosage for the patients with radiation-induced lung injury in the two groups （±s，Gy）

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2.2 2組患者各觀察時點RILI評分比較表2 結(jié)果顯示：隨著放療時間的延長，2組患者的RILI評分均逐漸增加，但治療組在治療4周后的RILI評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組放射性肺損傷患者各觀察時點RILI評分比較Table 2 Comparison of the scores of radiation-induced lung injury at various time points in the patients of the two groups （±s，分）

表2 2組放射性肺損傷患者各觀察時點RILI評分比較Table 2 Comparison of the scores of radiation-induced lung injury at various time points in the patients of the two groups （±s，分）

①P＜0.05，與對照組同期比較

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2.3 2組患者RILI癥狀出現(xiàn)時間和相應(yīng)放射劑量比較表3 結(jié)果顯示：在76 例入組患者中，有65 例患者發(fā)生RILI，其中對照組34 例，治療組31例。2組患者的RILI癥狀出現(xiàn)時間和相應(yīng)放射劑量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組放射性肺損傷患者RILI癥狀出現(xiàn)時間和相應(yīng)放射劑量比較Table 3 Comparison of the time for the occurrence of the symptoms of radiation-induced lung injury and the radiation dosage at the corresponding time in the patients of the two groups （±s）

表3 2組放射性肺損傷患者RILI癥狀出現(xiàn)時間和相應(yīng)放射劑量比較Table 3 Comparison of the time for the occurrence of the symptoms of radiation-induced lung injury and the radiation dosage at the corresponding time in the patients of the two groups （±s）

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2.4 2組患者治療前后KPS評分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周和4周后，2組患者的KPS 評分均較治療前降低（P＜0.05），但治療組在治療4周后的KPS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），表明桔杏麥冬顆粒對放療患者的生活質(zhì)量有改善作用。

2.5 2組患者治療前后LASA評分比較表5結(jié)果顯示：治療前，2 組患者LASA 量表的食欲、睡眠、一般活動、精神狀態(tài)、情緒、與人交往、生活興趣等各維度評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療2 周和4 周后，2 組患者LASA量表各維度評分及總分均無顯著性變化（P＞0.05），但治療組在治療4 周后的食欲、睡眠、一般活動和總分情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

2.6安全性評價試驗過程中，2 組患者的血常規(guī)、肝功能、腎功能和電解質(zhì)等均無明顯變化。

表4 2組放射性肺損傷患者治療前后KPS評分比較Table 4 Comparison of the KPS scores in the patients with radiation-induced lung injury in the two groups before and after treatment （±s，分）

表4 2組放射性肺損傷患者治療前后KPS評分比較Table 4 Comparison of the KPS scores in the patients with radiation-induced lung injury in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組同期比較

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表5 2組放射性肺損傷患者治療前后LASA評分比較Table 5 Comparison of the LASA scores in the patients with radiation-induced lung injury in the two groups before and after treatment （±s，分）

表5 2組放射性肺損傷患者治療前后LASA評分比較Table 5 Comparison of the LASA scores in the patients with radiation-induced lung injury in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，②P＜0.01，與對照組同期比較

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3 討論

我國癌癥發(fā)病率及死亡率均為全球第一，肺癌發(fā)病率和死亡率均位于全部腫瘤的第一位[7]，嚴重影響我國居民健康。目前放療仍是肺癌的重要治療手段之一，而放射性肺損傷（RILI）是肺癌放療后的常見并發(fā)癥之一，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和治療療程。本課題組根據(jù)中醫(yī)理論及臨床經(jīng)驗，利用院內(nèi)制劑桔杏麥冬湯治療RILI，取得較好的臨床療效。在此基礎(chǔ)上，與藥企合作，開發(fā)了桔杏麥冬顆粒，并進一步通過多中心、雙盲、隨機對照試驗確定其在治療RILI 方面具有較好的療效。

中醫(yī)學(xué)雖無RILI 病名，但根據(jù)其臨床癥狀，可歸屬于“咳嗽”“喘證”等范疇。中醫(yī)學(xué)認為，RILI 的病機是放療熱毒熾盛，煎灼人體津液，氣隨津泄，導(dǎo)致肺氣陰兩虛、血瘀痰阻。桔杏麥冬顆粒中，麥冬、百合、玄參滋補肺陰，黃芪補益肺氣，共為君藥，以補益肺之氣陰；黃芩清肺熱，瓜蔞、浙貝母、金蕎麥、杏仁止咳化痰，桃仁、地龍活血，共為臣藥，以清熱化痰、活血化瘀；桔梗載藥上行，為佐藥，以使藥效直達病所；全方合用，共奏清熱養(yǎng)陰、活血化痰之功效。

本研究納入可分析病例76 例，對于入組患者的年齡、性別、辨證分型、接受的放射劑量等一般情況進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述指標2組均無統(tǒng)計學(xué)差異，說明2組患者的基線資料具有可比性，從而保證了本試驗結(jié)果的準確性和可靠性。

對2組患者的RILI評分比較發(fā)現(xiàn)，隨著放療時間的延長，放射劑量的增加，2組患者的RILI評分均在加重，但治療組患者在口服桔杏麥冬顆粒4周后的RILI 程度要明顯低于對照組，說明了口服桔杏麥冬顆粒可以有效地減輕RILI 癥狀。進一步比較2 組RILI 癥狀的出現(xiàn)時間和相應(yīng)放射劑量發(fā)現(xiàn)，2 組患者癥狀的出現(xiàn)時間及接受的放射劑量無明顯差異，說明短期內(nèi)服用桔杏麥冬顆粒不具有延緩和減輕RILI 發(fā)生發(fā)展的功效。通過對患者試驗前后血常規(guī)、肝功能、腎功能指標變化情況的對比觀察發(fā)現(xiàn)，2組患者在試驗過程中各項安全性指標均無明顯變化，說明桔杏麥冬顆粒不會影響患者的骨髓功能和肝腎功能，臨床使用安全可靠。

通過比較2組患者的KPS 評分發(fā)現(xiàn)，入組2周后，2組患者的KPS評分無統(tǒng)計學(xué)差異，而試驗結(jié)束時，治療組的KPS 評分高于對照組，進一步證實桔杏麥冬顆粒需長時間服用才具有提高生活質(zhì)量的作用。通過比較2 組患者的LASA 評分發(fā)現(xiàn)，治療組的LASA總分要顯著低于對照組，說明桔杏麥冬顆粒的確具有改善患者生活質(zhì)量的功效，而通過對LASA量表中各維度的觀察發(fā)現(xiàn)，桔杏麥冬顆粒主要可調(diào)節(jié)患者的食欲、睡眠、一般活動，而對情緒、精神狀態(tài)、與人交往、生活興趣等方面無明顯影響。這可能是因為桔杏麥冬顆粒改善了患者咳嗽、氣短等不適，從而增加了患者的活動能力，改善了患者睡眠質(zhì)量，氣短的減輕進一步帶來了食欲的進步，通過對這3個維度的調(diào)節(jié)來改善生活質(zhì)量。

通過本雙盲對照研究，我們發(fā)現(xiàn)持續(xù)口服4周桔杏麥冬顆粒，可有效地治療RILI，改善患者食欲、睡眠和一般活動，從而提高患者生活質(zhì)量，且臨床應(yīng)用安全可靠。雖然本研究病例數(shù)較少，尚需進一步大樣本的臨床研究加以證實，但也為缺乏治療手段的RILI提供了新的治療選擇。